花柳病终于有救了：埃尔利希团队发现“神奇子弹”砷凡纳明

保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）在研究免疫的工作中得到启发，他用亚甲蓝给活神经细胞染色，而不影响周边组织。所以他认为病原与抗毒素之间的关系，如同染料化合物的“侧链”，化合物侧链不同，就表现出不同的颜色和性状。而相应的病原则会引起生物产生相应的抗毒素（抗体），这就是所谓的“侧链”理论。

这在那个时期是一种很有见地的推测，但由于当时尚未发现抗体或受体，所以引起了同辈科学家的争议，他们认为埃尔利希过多地借用了有机化学的概念。但埃尔利希在后来的梅毒药物研究中，发挥了自己的“侧链”理论。因为免疫学的成就，埃尔利希获得了1908年诺贝尔生理学或医学奖。

20世纪之前，梅毒没有有效的药物治疗。大哲学家卢梭就曾在《忏悔录》中描述自己在一次性行为后，因深信自己感染梅毒而陷入为期三周的极度恐惧状态。梅毒的起源有两种假说，一种是哥伦布从新大陆带回来的，另一种是本来就存在于欧洲，只是一直没有引起人们注意。首次有记录的梅毒的传播被发现是在1495年左右的意大利那不勒斯，由法国入侵士兵引起，也称“法国病”。在传入中国以后，被称为“花柳病”。许多历史人物，包括蒋介石都被怀疑患过梅毒。

1905年在柏林一家医院里，植物学家弗里茨·里夏德·绍丁（Fritz Richard Schaudinn，1871—1906）和皮肤病医生埃里克·霍夫曼（Erich Hoffmann，1868—1959）从一位梅毒患者的样本中观察到了梅毒螺旋杆菌这一致病菌。

于是埃尔利希组织了一个包括保罗·卡勒（Paul Karrer，1889—1971，1937年获得诺贝尔化学奖）以及卷入伦敦狗活体解剖事件（引起了动物保护者与医学界之间的长期冲突和司法纠纷）的亨利·哈利特·戴尔（Henry Hallett Dale，1875—1968）在内的团队，通过筛选先导化合物的形式寻找治疗梅毒的药物。

因砷剂在当时非常流行，福勒溶液这种砷剂被写进多个国家的药典，甚至被当成万能药应用。1859年，法国化学家、生理学家安托万·贝尚（Antoine Béchamp，1816—1908，发明贝尚还原反应，助推了染料工业进展。但反对巴斯德的病菌学，坚持“疾病自然生发说”。）在研究苯胺染料时，利用自己发明的贝尚还原反应，合成了对氨基苯胂（arsanilic acid）。经过检测发现它的毒性比福勒溶液要低得多，把它命名为atoxyl。1905年，英国的H.W.托马斯（H. W. Thomas）和A.布赖因（A. Breinl）用对氨基苯胂成功地治愈了动物的锥虫病（trypanosomiasis）。1906年，罗伯特·科赫把它应用到人类锥虫病患者，取得了一定疗效，这是第一个有机砷药物。

鉴于这些，埃尔利希让工业化学家们合成多种有机砷的化合物，其中阿尔弗雷德·贝特海姆（Alfred Bertheim，1879—1914）就把“对氨基苯胂”（atoxyl）进行了详细研究，提出了它的正确结构，并于1906年左右合成了砷凡纳明等大量有机砷化合物。不过，他们发现砷凡纳明对锥虫病没有效果。

埃尔利希等人把它们按结构分成类别，然后通过筛选先导化合物，并不断优化，接近自己的目标。这是历史上首次以团队的形式，运用类别筛选先导化合物的方法来发现新药。

埃尔利希的助手秦佐八郎（Sahachiro Hata，1873—1938）是位非常细心、专注的实验专家，他在北里柴三郎的推荐下从日本到德国学习。1909年他在重复埃尔利希实验室以前的实验时，发现一种有机砷化合物可以选择性地杀死梅毒螺旋杆菌。这种化合物被命名为“606”，即砷凡纳明（arsphenamine）^[5]。606并非是第六百零六次试验，而是第六类化合物的第六个。在此药物出现之前，梅毒的治疗主要是用汞化物，不但效果不显著，副作用也非常大。当606被开发出来后，很快被赫希斯特公司推向市场。商品名为洒尔佛散（Salvarsan）。虽然本品副作用也不小，但它治疗梅毒非常有效，被称为“神奇子弹（magical bullet）”。

埃尔利希还根据自己的化学结构理论，合成了一个有类似活性的易溶的同族化合物，使得它可以肌内注射。在青霉素出现之前，这两种砷化物就成为治疗梅毒的最主要药物。