第七章　重症患者的镇痛与镇静治疗

重症医学旨在为非终末期的重症患者提供全面而有效的生命支持，以挽救患者的生命，同时给予最大程度地恢复和保持生活质量。ICU患者病情危重，处于严重的应激状态。据统计离开ICU的患者中约50%对其在ICU的经历仍保留有痛苦的记忆，而70%以上在ICU期间存在焦虑与躁动。我们在抢救生命，治疗疾病的过程中必须尽可能减轻患者的痛苦及恐惧感，使患者不感知或遗忘其在ICU的痛苦。因此，镇痛和镇静治疗是ICU的基本治疗，是保护重症患者安全的重要手段。

疼痛是因损伤或炎症刺激，或因情感痛苦而产生的一种不适的感觉，重症患者疼痛的诱发因素包括原发疾病、各种监测、治疗手段和长时间卧床制动、气管插管等。

焦虑是一种强烈的忧虑，不确定或恐惧状态。躁动指一种伴有不停动作的易激惹状态，一种伴随着挣扎动作的极度焦虑状态。

患者因为病重而难以自理，甚至口不能言、手不能动，各种有创诊治操作，自身伤病的疼痛。

陌生的环境，患者被约束于床上，昼夜灯光长明，各种噪声(机器声、报警声、呼喊声等)，频繁被惊扰的睡眠，相邻患者病情的突然恶化甚至死亡等因素。

气管插管及其他各种插管、引流管，长时间卧床。

对未来命运的忧虑，对疾病预后的担心，死亡的恐惧，对家人的思念与担心。

疼痛导致机体应激、睡眠不足和代谢改变，进而出现疲劳和定向力障碍，导致心动过速，组织耗氧增加、凝血过程异常、免疫抑制和分解代谢增加等。疼痛还可刺激疼痛区周围肌肉的保护性反应，导致全身肌肉强直或痉挛等限制胸壁和膈肌运动，进而造成呼吸功能障碍。躁动可导致患者与呼吸机对抗，使耗氧量增加，引起意外拔除身上各种装置和导管，甚至危及生命。

镇痛治疗是指通过药物或(和)非药物手段(音乐、心理暗示、针刺等异位刺激，以及理疗等)以提升患者的痛觉阈值，减轻或消除患者的疼痛感觉。镇静治疗是指借助药物等手段使焦虑和(或)躁动的患者处于一种平静安详的状态。

1.消除或减轻患者的疼痛及躯体不适感，减少不良刺激及交感神经系统的过度兴奋。

2.帮助和改善患者睡眠，诱导遗忘，减少或消除患者对其在ICU治疗期间病痛的记忆。

3.减轻或消除患者焦虑、躁动甚至谵妄，防止患者的无意识行为干扰治疗，保护患者的生命安全。

4.降低患者的代谢速率，减少其氧耗，使得机体组织氧耗的需求变化尽可能适应受到损害的氧输送状态，并减轻各器官的代谢负担。

5.对非常危重的患者，诱导并维持一种低代谢的“休眠”，尽可能减少各种炎性介质的产生和释放，减轻细胞与器官损伤。

镇静治疗需要首先祛除一切可能导致焦虑或躁动的诱发因素，药物治疗应在此基础上进行。由于重症医学科中的许多患者都伴有躯体疾病的疼痛，因此在实施镇静治疗之前，应该有效地缓解患者的疼痛，镇痛是镇静治疗的基础。

ICU患者的镇静镇痛治疗应强调“适度”的概念，因为“过度”与“不足”都可能给患者带来损害。镇静不足会导致患者出现焦虑、躁动、谵妄、睡眠障碍，甚至急性精神错乱。但镇静过度也同样对患者不利:①难以观察患者的意识状态及检查感觉运动和反射；②神经肌肉的废用导致神经肌肉突触传导障碍，肌肉萎缩；③深静脉血栓形成；④皮肤受压出现压疮；气道自洁能力损害，导致支气管、肺部分泌物坠积，甚至发生误吸；⑤呼吸机通气时间延长，以及ICU住院时间和总住院时间延长，医疗费用增加。

因此，ICU患者的镇静镇痛治疗必须时刻强调“均衡适度”的概念，而所谓的“度”是建立在及时准确评估额基础上，需要我们正确选择适合不同患者的不同评估标准，随时调整和指导治疗。

ICU患者无论是休息还是在接受常规治疗以及有创操作期间，内外科及创伤ICU患者通常都会经历疼痛。因此，对于所有成年ICU患者，推荐常规进行疼痛监测。常用的评分方法有数字评分法、视觉模拟法、面部表情评分法。对于不能自行描述疼痛但运动功能正常且行为可以观察的内科ICU、术后或创伤的成年ICU患者(不包括颅脑外伤)，疼痛行为量表(behavioral pain scale，BPS)和重症监护疼痛观察工具(critical-care pain observation tool，CPOT)是用于监测疼痛的最准确、可靠的行为量表。

定时评估镇静程度有利于调整镇静药物及其剂量以达到预期目标。理想的镇静评分系统应使各参数易于计算和记录，有助于镇静程度的准确判断，并能指导治疗。目前临床常用的镇静评分系统有主观性镇静评分以及客观性镇静评估方法。客观性评估是镇静评估的重要组成部分，但现有的客观性镇静评估方法的临床可靠性尚有待进一步验证。目前指南推荐应用躁动镇静评分(richmond agitation-sedation scale，RASS)和镇静躁动评分(sedation-agitation scale，SAS)。

镇痛药物主要包括阿片类药物、非阿片类中枢性镇痛药、非甾体类抗炎药。

阿片类药物是ICU中最有效的镇痛药物。理想的阿片类药物应具有以下优点:起效快，易调控，用量少，较少的代谢产物蓄积及费用低廉。所有阿片类药物的镇痛作用机制相同，但某些作用如组胺释放、用药后峰值效应时间、作用持续时间等存在较大的差异。阿片类药物的不良反应主要是引起呼吸抑制、心动过缓和低血压、恶心、便秘、尿潴留、瘙痒、快速耐受以及药物的躯体依赖。

理化性质:阿片类药物呈弱碱性，当溶于溶液时，解离成质子化和游离碱成分，游离碱较质子化成分脂溶性高，脂溶性高的阿片类药物起效更为迅速。所有阿片类药物可与血浆蛋白结合，包括清蛋白和α ₁-酸糖蛋白。脂溶性和蛋白结合力是影响阿片类药物起效的两个因素。

药代动力学:阿片类药物在肝脏通过生物转化从血浆中清除。由于阿片类药物的高脂溶性，它们能够广泛而快速地分布到机体组织。这种再分布对阿片类药物浓度的下降有显著的影响，尤其在注射的早期。阿片类药物被肺摄取对其药代动力学有明显影响。

脂溶性相对较低。口服生物利用度(20%～30%)显著低于肌内或皮下注射，肌内注射15～30分钟起效，45～90分钟产生最大效应。静脉注射后的起效时间为5分钟，20分钟后产生最大效应，镇痛效果好，同时具有镇静作用，可间断给药或低剂量持续静脉输入，常用于创伤、烧伤、手术后和ICU的急性疼痛治疗，也可用于急性心肌梗死引起的疼痛。

皮下注射:5～15mg/次，15～60mg/d。静脉注射:5～10mg/次。持续用药 0.07～0.5mg/(kg·h)，静脉注射，每1～2小时一次。

具有成瘾性，大剂量对呼吸中枢有一定的抑制作用。存在药物作用的个体差异，主要由肝脏代谢，代谢活性产物(6-糖苷酸吗啡)具有蓄积作用。治疗剂量的吗啡对血容量不足的患者容易发生低血压。

为人工合成的阿片类药物，与蛋白结合力较吗啡高。镇痛效价约为吗啡的1/8～1/10，除镇痛作用外，还有镇静催眠及解除平滑肌痉挛的作用。用药后的欣快感和反复使用后的成瘾及药物依赖均比吗啡要弱。

皮下或肌内注射:50～100mg/次；静脉注射:每次0.3mg/kg；间隔时间≥4小时；极量150mg/次，600mg/d。

哌替啶有导致心动过速的趋势，主要代谢产物为去甲哌替啶，去甲哌替啶的消除半衰期较长。因此在肾功能不全的患者，重复给药易导致毒性代谢产物的蓄积，引起神经兴奋症状如欣快、谵妄、震颤、抽搐等。

适合用于急性疼痛患者的短期镇痛，其镇痛效价是吗啡的100～180倍，静脉注射后1分钟起效，对循环的抑制作用较吗啡轻。肾衰竭患者芬太尼在其血中的清除不发生改变，因此对血流动力学不稳定和(或)肾功能不全的患者，可考虑选择芬太尼。适用于外科及妇产科等手术后疼痛，也可用于减轻或预防手术后的谵妄。

0.05～0.1mg，肌内注射，必要时1～2小时可以重复给药。0.7～10μg/(kg·h)，静脉持续泵入。

重复用药后可产生明显的蓄积和苏醒延迟。不宜与单胺氧化酶抑制剂合用，静脉注射有时可引起胸壁肌肉强直。贴片制剂禁用于急性或术后疼痛。

属于超短效阿片类药物，是新的短效μ受体激动剂。其化学结构与芬太尼相似，但由于它有酯键，因而结构较独特。瑞芬太尼的酯键易被血和组织中的非特异酯酶水解，使其代谢迅速。其药效强、起效迅速、积蓄少、个体差异小。肾衰竭和肝衰竭的患者瑞芬太尼的药代动力学无明显变化。

初始0.1μg/(kg·min)，5分钟后评价效果，以0.025μg/(kg·min)速度调整，调整范围0.006～0.740μg/(kg·min)。

对呼吸有抑制作用，但停药后3～5分钟可以恢复自主呼吸。

镇痛作用为芬太尼的5～10倍，作用持续时间为芬太尼的两倍。起效快，排泄迅速，个体差异小，安全范围大，镇静作用强。

静脉给药:总量0.1～5.0μg/kg，镇静作用减弱时可按0.15～0.70μg/kg追加给药。

药物过量或个体过于敏感可致呼吸抑制。

曲马多

是近年来合成的非阿片类中枢性镇痛药，曲马多可与阿片受体结合，但亲和力很弱，对μ受体的亲和力相当于吗啡的1/6000，对κ和δ受体的亲和力则仅为对μ受体的1/25。临床上此药的镇痛强度约为吗啡的1/10。口服后20～30分钟起效，维持时间为3～6小时。肌内注射后1～2小时产生峰效应，镇痛持续时间5～6小时。主要用于术后轻、中度的急性疼痛或慢性疼痛治疗。

50～100mg/次，肌内注射、皮下注射以及静脉注射。

治疗剂量不抑制呼吸，大剂量则可导致呼吸频率减慢，但程度较吗啡轻。

对乙酰氨基酚

对乙酰氨基酚的作用机制是通过非选择性、竞争性抑制前列腺素合成过程中的关键酶——环氧化酶而达到镇痛效果的。它与阿片类药物联合使用时有协同作用，可减少阿片类药物的用量。该药可用于治疗轻、中度疼痛，缓解长期卧床患者的轻度疼痛和不适。

对于有明显饮酒史或营养不良的患者使用对乙酰氨基酚剂量应＜2g/d，其他情况＜4g/d。

胃肠黏膜损伤是非甾体类抗炎药最常见的不良反应，可表现为腹胀、消化不良、恶心、呕吐、腹泻和消化道溃疡，严重者可致穿孔或出血，对乙酰氨基酚其主要不良反应包括胃肠道出血、血小板抑制后继发出血和肾功能不全。在低血容量或低灌注患者、老年人和既往有肾功能不全的患者，更易引发肾功能损害。该药对肝功能衰竭或营养不良造成的谷胱甘肽储备枯竭的患者易产生肝毒性，应予警惕。

理想的镇静药应具有以下特点:起效快，剂量-效应可预测；半衰期短，无蓄积；对呼吸循环抑制最小；代谢方式不依赖肝肾功能；抗焦虑与遗忘作用同样可预测；停药后能迅速恢复；价格低廉等。但目前尚无药物能符合以上所有要求。目前ICU最常用的镇静药物为苯二氮 类药物、丙泊酚和α ₂受体激动剂。

理化性质:最常用的苯二氮 类药物有咪达唑仑、劳拉西泮及地西泮。这些药物分子量较小，而且在生理pH值下为高度的脂溶性，因此中枢神经系统起效迅速，分布容积也较大。苯二氮 类药物在肝脏进行生物转化。主要途径为肝微粒体氧化和葡萄糖醛酸结合。氧化易受外界影响，如老年、疾病状态(肝硬化)或合用其他损害机体氧化能力的药物都能影响氧化反应。而结合反应对这些因素相对不敏感。由于咪达唑仑氧化迅速，所以其肝脏清除率要高于地西泮。苯二氮 类药物的代谢产物也有一定的作用。地西泮可生成二种具有活性的代谢产物——奥沙西泮和去甲地西泮，两者均能增强和延长地西泮的药效。咪达唑仑经生物转化生成羟基咪达唑仑，后者也具有药理活性，长时间使用咪达唑仑可发生蓄积。这些代谢产物可经肾脏排泄，患者肾功能损害时易发生镇静过度。

药代动力学:根据其代谢和血浆清除快慢可分为短效、中效和长效。这三种苯二氮 类药物蛋白结合和分布容积差别不大，但其清除率存在显著差异。咪达唑仑的清除率为6～11ml/(kg·min)，劳拉西泮为0.8～1.8ml/(kg·min)，地西泮为0.2～0.5ml/(kg·min)。影响苯二氮 类药物药代动力学的因素有年龄、性别、种族和肝肾疾病等，因此使用时应考虑这些因素，必须按个体化调整用药。

药理学特点:苯二氮 类药物是理想的镇静剂和催眠剂。它主要作用脑干网状结构和大脑边缘系统，产生催眠、镇静、抗焦虑、遗忘、抗惊厥和中枢性肌肉松弛作用。通过占领苯二氮 受体调节脑中的主要抑制性神经递质。苯二氮 受体具有三种不同的配体，即激动剂、拮抗剂和反激动剂，产生不同的药理作用。激动剂可改变γ氨基丁酸受体(GABA _A)复合物的构型，开放氯离子通道，增加GABA的亲和力，产生抗焦虑、催眠及抗惊厥作用。而拮抗剂虽然占领苯二氮 受体，但不产生作用，因此激动剂和反激动剂的作用被阻断。反激动剂可减弱GABA-肾上腺素突触传导的效能，其结果是中枢神经系统兴奋。

咪达唑仑是苯二氮 类中水溶性最强的药物。其作用强度是地西泮的2～3倍，血浆清除率高于地西泮和劳拉西泮，半衰期短(2～3小时)，故其起效快，持续时间短，清醒相对较快，适用于治疗急性躁动的患者。咪达唑仑的肝脏清除率要高于其他药，每日反复给药或长时间持续输注时，其血药浓度下降较其他药物快。丙泊酚、西咪替丁、红霉素和其他细胞色素P450酶抑制剂可明显减慢咪达唑仑的代谢速率。咪达唑仑是目前ICU镇静主要选择的药物。

负荷剂量2～3mg，静脉注射；或0.03～0.3mg/kg，静脉输注；维持剂量0.04～0.2mg/(kg·h)，静脉输注。

咪达唑仑的代谢产物活性低，长时间用药后会有蓄积和镇静效果的延长，在肾衰竭患者尤为明显；部分患者还可产生耐受现象。注射过快或剂量过大时可引起呼吸抑制、血压下降，低血容量患者多见。缓慢静脉输注可有效减少其不良反应。

劳拉西泮对血压、心率和外周阻力无明显影响，对呼吸无抑制作用，是ICU患者长期镇静治疗的首选药物。其水溶性较低，但效能是咪达唑仑的4～7倍。由于其脂溶性较地西泮低，透过血脑屏障较慢，故起效缓慢。清除半衰期是12～18小时，注射时剂量不容易调节。镇静的维持可通过间断和持续静脉给药来完成。该药在体内分布不如地西泮广泛，且作用时间长，故不适于治疗急性躁动。

初始剂量1～2mg，8～12小时，口服；或以0.02～0.06mg/kg为负荷剂量静脉注射，维持剂量0.01～0.1mg/(kg·h)静脉持续泵入。

易于在体内蓄积，苏醒慢；其溶剂丙二醇长期大剂量输注可能导致急性肾小管坏死、乳酸性酸中毒及高渗透压状态。

具有抗焦虑、抗惊厥、镇静、催眠、抗癫痫以及中枢性肌肉松弛作用，作用与剂量相关，因给药途径而异。单次给药有起效快、苏醒快、持续时间短，对呼吸功能影响小的特点，可用于急性躁动患者的治疗。

起始剂量10mg，肌内注射/静脉注射；随后依需要间隔3～4小时或6～8小时追加5～10mg；也可以0.02～0.1mg/kg剂量持续静脉输注；总剂量≤40～50mg/d。

其代谢产物去甲西泮和奥沙西泮均有类似地西泮的药理活性，且半衰期长。因此反复用药可致蓄积而使镇静作用时间延长。大剂量可引起不同程度的呼吸抑制和血压下降。静脉注射可引起注射部位疼痛。

起效快，作用时间短，停药后迅速清醒，且镇静深度容易控制，呈剂量依赖性。亦可产生遗忘作用和抗惊厥作用。丙泊酚具有减少脑血流、降低颅内压(ICP)，降低脑氧代谢率的作用。用于颅脑损伤患者的镇静可减轻ICP的升高。而且丙泊酚半衰期短，停药后清醒快，可利于进行神经系统评估。此外，其还有直接扩张支气管平滑肌的作用。肝肾功能不全对丙泊酚的药代动力学参数影响不明显。

用药剂量和静脉滴注速度应遵循个体化原则。负荷剂量首先以5μg/(kg·min)持续静脉滴注5分钟，然后以每5～10分钟增加5～10μg/(kg· min)的速度给药，直至达到预期镇静水平。维持剂量5～50μg/(kg·min)或更高。也可采用5～50μg/(kg· min)持续静脉滴注。

单次注射时可出现暂时性呼吸抑制和血压下降、心动过缓，对血压的影响与剂量相关，尤见于心脏储备功能差、低血容量的患者。老年人用量应减少。丙泊酚的溶剂为乳化脂肪，长期或大量应用可能导致高甘油三酯血症；2%的丙泊酚可降低高甘油三酯血症的发生率，因此更适宜于ICU患者应用。

右美托咪定

α ₂受体激动剂可抑制环磷酸腺苷，使cAMP和蛋白酶减少，改变调节蛋白，减少神经元的激活和抑制神经递质的释放，有很强的镇静、抗焦虑作用，且同时具有镇痛作用。右美托咪定是α ₂受体激动剂，具有镇痛与镇静作用，可用于术后镇痛，减少阿片类药物的用量，降低阿片类药物的不良反应，尤其是呼吸抑制作用，但其单独使用不能产生足够的止痛作用。该药有很强的抗交感神经作用，可减低心血管反应，例如高血压、心动过速，无明显心血管抑制及停药后反弹。其半衰期较短(2小时)，可单独应用，也可与阿片类或苯二氮 类药物合用。

负荷剂量1μg/kg(10分钟)，维持浓度0.2～0.7μg/(kg·h)。

持续使用可导致低血压、心动过缓和窦性停搏。

镇静药的给药方式应以持续静脉输注为主，首先应给予负荷剂量以尽快达到镇静目标。经肠道(口服、胃管、空肠造瘘管等)、肌内注射则多用于辅助改善患者的睡眠。间断静脉注射通常给予负荷剂量，用于短时间镇静且无需频繁用药的患者。

短期(＜3天)镇静时，丙泊酚与咪达唑仑产生的临床镇静效果相似。丙泊酚停药后清醒快，拔管时间明显早于咪达唑仑，但未能缩短患者在ICU的停留时间。劳拉西泮(氯羟安定)起效慢，清除时间长，易发生过度镇静。长期(＞3天)镇静时，应首选劳拉西泮。劳拉西泮起效慢，作用持久，对循环、呼吸抑制作用较轻，长期应用的苏醒时间更有可预测性，且镇静满意率更高。丙泊酚与咪达唑仑相比，丙泊酚苏醒更快、拔管更早，但丙泊酚较易出现低血压，而咪达唑仑易发生呼吸抑制，用药期间咪达唑仑可产生更多的遗忘。因目前劳拉西泮静脉制剂尚少，故应用丙泊酚和咪达唑仑联合应用的复合用药方案可提供相似的有效镇静。目前的指南推荐，不论长期及短期镇静均推荐应用丙泊酚及右美托咪定。

为避免药物蓄积和药效延长，应在镇静过程中实施每日唤醒计划，即每日定时中断镇静药物输注(宜在白天进行)，以评估患者的精神与神经功能状态，该方案可减少用药量，减少机械通气时间和ICU住院时间。但患者清醒期须严密监测和护理，以防止患者自行拔除气管插管或其他装置。如维持轻度镇静则无需每日唤醒。

应用镇静药物后应该经常评估镇静效果，调整用量，达到设定的镇静深度，以达到个体化用药。

镇静药物长期(＞7天)或大剂量使用后，停药过程应逐渐减量以防戒断症状出现。停药不应快速中断，而是有计划地逐渐减量。