血小板在冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）特别是急性冠脉综合征（ACS）的发生、发展中起到了关键作用，抗血小板治疗是目前冠心病治疗的基石。在当前临床心脏病领域中，双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）已被广泛应用于稳定型缺血性心脏病、急性冠脉综合征、冠脉旁路移植术（CABG）后或接受经皮冠脉介入治疗（PCI）患者的管理 ^［1］。DAPT通常是指阿司匹林联合应用一种P2Y12抑制剂（例如氯吡格雷或替格瑞洛）。

目前对双联抗血小板在冠心病治疗中的具体应用时程及联合用药策略尚存在分歧。近年来，有关此方面的多项大规模随机临床对照试验结果相继公布。基于这些循证证据，2016年3月，美国心脏病学会与美国心脏协会（ACC/AHA）制定了关于冠心病患者的DAPT指南；（2017年8月）欧洲心脏病协会（ESC）和欧洲心胸外科协会（EACTS）联合就冠心病DAPT指南进行了更新 ^［2］。本文将结合DAPT在冠心病治疗实践中常见的问题，参照最新相关指南及循证证据，对冠心病患者DAPT主要进展进行阐述。在冠心病抗血小板治疗中，除上述DAPT，还有针对血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体的拮抗剂，主要静脉应用于血栓高危患者，临床应用相对少，本文主要对冠心病DAPT研究进展进行介绍。

阿司匹林为首选抗血小板药物，对于阿司匹林不能耐受者，可使用氯吡格雷。单药抗血小板治疗仅适用于未行血运重建的稳定性冠心病患者。

抗栓试验协作组（ATT）荟萃分析 ^［3］显示，在高危血管病患者中，阿司匹林治疗可使非致命性心肌梗死降低34%，非致命性卒中降低 25%及死亡事件发生率降低18%。不同剂量的亚组分析提示75～150mg/d的疗效和安全性更佳，低于75mg/d疗效较差 ^［4］。

CAPRIE研究 ^［5］提示，在有心肌梗死、卒中或外周血管疾病史的稳定型心绞痛患者，氯吡格雷预防心血管事件优于阿司匹林（325mg/d）（一级终点事件发生率降低8.7%），其获益主要来自周围血管疾病亚组。因此，对于阿司匹林不耐受的患者，氯吡格雷可作为替代治疗。

目前，尚无随机对照试验在无上述并发症的稳定性冠心病患者中比较阿司匹林和氯比格雷的效果。

DAPT是指阿司匹林加一种血小板P2Y12受体拮抗剂，血小板P2Y12受体拮抗剂主要有：噻吩吡啶类化合物（噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷）和直接与P2Y12受体可逆性结合的替格瑞洛。噻氯匹定因副作用较多，目前临床较少使用。氯吡格雷是目前国内临床除阿司匹林外使用最多的抗血小板药物，3种噻吩吡啶类药物均需经肝脏酶（细胞色素P450酶）代谢生成活性产物，才能与P2Y12受体结合发挥抗血小板作用；替格瑞洛可以与血小板P2Y12受体直接（可逆性）结合，因此较其他抗血小板药物起效更快，作用更强。

2017欧洲冠心病抗血小板指南 ^［2］推荐：对所有ACS患者，不论采取保守治疗，还是血运重建，均应予DAPT：阿司匹林加替格瑞洛（首剂180mg，后90mg 2次/天）（ⅠB）；对于不能耐受替格瑞洛或普拉格雷的ACS患者，包括既往颅内出血史或需要同时口服抗凝药物者，可予阿司匹林加氯吡格雷DAPT（ⅠA）；对于稳定性冠心病支架植入者，应予阿司匹林加氯吡格雷DAPT（ⅠA）。

有消化道出血史使用DAPT的患者，应予质子泵抑制剂（PPI）3～6个月，其后可考虑继续或间断服用PPI（Ⅰa） ^［6-7］；有高危消化道出血风险（如高龄、合并使用激素、抗凝药物或非甾体抗炎药物）并应用DAPT的患者，也可考虑给予 PPI 1～3 个月（Ⅱa） ^［6-7］。

CLARITY试验 ^［8］和CURE试验 ^［9］奠定了阿司匹林+氯吡格雷DAPT在ACS中应用的地位。

在CLARITY试验 ^［8］中，入选了3491例年龄小于75岁ST抬高急性心肌梗死（STEMI）患者，接受阿司匹林+氯吡格雷常规剂量治疗（负荷剂量300mg+75mg /日）其主要终点事件（死亡、心肌梗死和造影时梗死相关动脉闭塞的联合终点）的发生率显著降低（36%， P<0.001）。

CURE试验 ^［9］入选12 562例发病24小时内的非ST抬高急性心肌梗死（NSTEMI）患者，随机分为阿司匹林+氯吡格雷组（300mg负荷剂量，75mg/d维持）和阿司匹林+安慰剂组，观察3～12个月，一级终点事件（心血管性死亡、非致命性心肌梗死、卒中）两组发生率分别为9.3%和11.4%（RR 0.80， P<0.001）。其缺血事件、心力衰竭（心衰）以及再次血运重建的发生率氯吡格雷组明显低于安慰剂组。

作为推荐替格瑞洛（替代氯吡格雷）使用核心证据的PLATO研究 ^［10］，入选了18 624例STEMI或者NSTEMI的ACS住院患者，12个月的随访研究发现，与氯吡格雷组相比较，替格瑞洛组主要终点事件（心血管性死亡、心肌梗死、卒中）的发生率降低11%（9.8%对1.7%； P<0.001）；在全因死亡率方面，替格瑞洛组也显著低于氯吡格雷组（4.5%对5.9%； P<0.001）；而在安全性方面，替格瑞洛组与氯吡格雷相比在严重出血率比较差异无统计学意义（11.6%对1.2%； P=0.43），但是非CABG相关的出血风险，替格瑞洛组高于氯吡格雷组（4.5% 对3.8%， P=0.03）。

对于冠心病DAPT适宜的时程是近年来冠心病研究领域主要探讨的课题之一，且尚存在不同的意见。

2017年欧洲冠心病抗血小板治疗指南建议 ^［11］：对于ACS，无论采取何种治疗措施（保守或血运重建），除非是出血高危患者，均应予12个月的DAPT（IA）；对于出血高危的患者（如：PRECISE-DAPT≥25）DAPT时程可缩短至6个月，6个月后单用阿司匹林治疗；对于稳定性冠心病植入支架患者，不论支架类型如何，建议予阿司匹林+氯吡格雷DAPT 6个月（I A）；稳定性冠心病行药物球囊治疗者，也建议DAPT 6个月（Ⅱa B）；对于此部分患者中出血高危者（如：PRECISE-DAPT≥25），DAPT 可考虑缩短至3个月（Ⅱa B），而出血低危、缺血高危且已耐受DAPT、无出血并发症者，可继续DAPT（阿司匹林+氯吡格雷）6～30个月（Ⅱb A）。

DAPT研究 ^［12］，共纳入9961例ACS患者，冠脉支架植入后双联抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷/普拉格雷）治疗30个月与12个月相比，降低了支架内血栓（0.4%对1.4%， P<0.001）及MACE 事件（4.3%对5.9%， P<0.001），但是同时显著增加出血风险（2.5%对 1.6%， P=0.001）。

ITALIC试验 ^［13］入选2031例植入第二代药物洗脱支架非阿司匹林抵抗的患者，随机分为24个月双抗和6个月双抗两组，随访12个月，结果显示，6个月的短程双抗与24个月长时程双抗相比，在缺血事件及出血风险方面均未见统计学差异。

TOPIC研究 ^［14］，入选646例应用替格瑞洛（+阿司匹林）治疗1个月无不良事件的ACS患者，随机分为转为氯吡格雷治疗组，和继续替格瑞洛治疗组，治疗随访1年，结果显示，继续替格瑞洛组出血风险增加，净获益减少。

目前的观点倾向认为 ^［2，11］，DAPT的时程应根据每个患者缺血和出血风险的大小，个体化决定DAPT时程的长短，而且由于缺血和出血风险的大小在治疗过程中会发生动态变化，因此有必要动态评价每个患者在治疗随访中缺血与出血风险的变化情况（表1）。

PRECISE-DAPT评分 ^［15］可以用来评价冠心病患者出血风险，该评分系统包括以下5个较容易获得的变量：出血史、年龄、肌酐清除率、血红蛋白水平和白细胞计数，总分100分，如果一个ACS患者得分大于25分，最长的DAPT时程应缩短至6个月 ^［11］。

除PRECISE-DAPT评分外，尚有DAPT评分 ^［16］帮助医生和患者评价缺血和出血风险，但仅适用于已完成12个月DAPT的患者。但这些评分工具尚未被随机对照试验（RCT）验证。

2017年欧洲冠心病抗血小板治疗指南推荐 ^［2］：可以考虑应用评分方法指导DAPT时程（Ⅱb A）。

已有的多项观察性研究显示，对抗血小板药物（阿司匹林和氯吡格雷）低反应的患者有较高的心血管缺血事件发生风险 ^{［2，17-19］}。目前在实验室可以通过检测血小板功能或相关基因多态性（如细胞色素P450（CYP）基因多态性）判断抗血小板药物的对血小板抑制作用大小。然而，目前的随机对照试验均未发现血小板功能检测指导的抗血小板治疗方案具有的有益价值 ^［2，20］。因此，目前指南并不推荐对抗血小板治疗行常规血小板功能或基因检测。

目前的指南 ^［2］建议：对于合并房颤有抗凝适应证的ACS患者，如果出血风险不高，应予阿司匹林、氯吡格雷及口服抗凝药三联抗血栓治疗6个月，然后用其中一种抗血小板药加口服抗凝药至12个月，12个月后予口服抗凝药单药抗栓治疗，口服抗凝药可以用维生素K抑制剂（VKA：华法林）或低剂量的新型口服抗凝药（如：达比加群 110mg bid或利伐沙班 20md qd）；对于出血风险高的患者，三联抗栓可用1个月，然后一种抗血小板药加口服抗凝药至12个月，12个月后予口服抗凝药单药抗栓治疗；对于稳定性冠心病植入支架并房颤有抗凝适应证者，仅予三联抗血栓治疗1个月。

两项针对ACS合并房颤患者抗血栓治疗的研究（PIONEER试验 ^［21］和RE-DUAL PCI试验 ^［22］）结果均显示，双联抗血栓治疗（氯吡格雷+一种新型口服抗凝药）较传统三联抗血栓治疗（阿司匹林+氯吡格雷+VKA）出血风险显著降低，而缺血事件发生率无差异。此两项研究结果对今后ACS合并房颤患者抗血栓治疗策略的选择可能具有一定的指导作用。

其他冠心病特殊人群（如高龄、合并上消化道出血、脑卒中、肾功能不全等）抗血小板治疗策略，可参见国内已发表的急性冠脉综合征/稳定性冠心病特殊人群抗血小板中国专家建议/共识 ^［7，23］。

在当前的医学研究中，人们在注重循证医学证据的同时，对精准医学越来越多地给予了关注。同样，在冠心病抗血小板治疗中，我们一方面要遵循目前已有的循证证据/指南，同时我们也要注重个体化“精准”治疗原则。种族可能是冠心病抗血小板治疗策略的选择中一个重要的影响因素。已有的研究显示，亚洲人群在缺血和出血风险方面不同于西方人群，与西方人群相比，亚洲人群在PCI术后尽管存在较高的血小板反应性，但缺血事件发生率较低，而出血风险相对高，此现象被称为“东亚谬论” ^［20］。然而，在目前已有的多数研究及指南中，并未考虑种族对冠心病抗血小板治疗作用的影响。因此，在临床实践中，一方面我们要参照国外已有的循证证据和相关指南，同时也要结合我们国人自身的特点，选择适合国人的治疗策略；将国外相关研究在国内人群进一步验证或探讨适合国人的循证证据，是当今及将来医学研究，包括冠心病抗血小板治疗领域，一重要的研究方向。

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