急性冠脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破溃、继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括不稳定型心绞痛（UAP）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。抗血小板治疗已成为ACS药物治疗的基石，对于ACS及其接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，双联抗血小板治疗（DAPT，阿司匹林联合P2Y ₁₂受体抑制剂）能够显著降低早期和长期不良心血管事件的发生率 ^［1］，但接受抗血小板治疗的同时也不同程度地增加了出血风险。尤其对于一些高龄、肾功能不全、糖尿病（DM）、接受口服抗凝药物治疗或有卒中史等患者，这些疾病本身既是缺血风险因素，同样也是出血的危险因素 ^［2］，这类存在出血和缺血双重高危因素的特殊患者更容易出现不良反应和抗血小板药物相关的出血并发症等情况。因此，在这类人群中，通过适当的抗血小板治疗以平衡血栓形成/栓塞和出血的风险至关重要。现针对合并高出血和（或）高缺血风险的ACS特殊人群抗血小板治疗进展进行综述，旨在了解这一人群抗血小板治疗相关进展，并总结其最佳抗血小板治疗策略或发现有待进一步明确的问题。

高出血风险是指在抗血小板治疗期间自发性出血风险升高 ^［3］。ACS抗栓治疗合并出血的高危因素众多，包括：①患者因素，如高龄、女性、低体重、慢性肾功能不全、贫血、心力衰竭、高血压、DM、原有血管疾病、血小板减少症、既往出血病史、抗血小板药物高反应性等；②药物因素，如抗栓药物的种类、剂量、时程、联合用药的数量以及交叉重叠使用等；③介入操作与器械因素，如血管径路、血管鞘外径、血管鞘置入时间以及是否应用血管缝合器等。出血往往是多种因素共同作用的结果 ^［4］。

2017年ESC DAPT指南将高缺血风险定义为年龄≥50岁且合并下列任何一项或者多项高危因素：年龄≥65岁，需治疗的DM，既往心肌梗死病史，多支血管病变，肾功能不全，肌酐<60ml/min ^［3］。与缺血事件相关的因素也较多，包括：①临床特征，如ACS的类型、高龄、DM、恶性肿瘤等；②血管病变特征，如左主干病变、主动脉-冠状动脉开口病变、分叉病变、小血管病变、严重钙化病变、冠状动脉瘤样扩张等；③PCI复杂程度，如分叉病变双支架术、弥漫长支架、重叠支架等；④支架类型，如BMS、DES、BVS等；⑤术中并发症，如高血栓负荷、无复流、冠脉夹层、急性闭塞、支架贴壁不全、支架脱载等；⑥距PCI时间，如1周以内、1个月内、3～6 个月、≥12 个月等 ^［4］。

目前已经有多种出血和缺血风险评分可预测患者PCI后院内或院外事件，如ACC/AHA和ESC最新指南推荐使用 DAPT和PRECISE-DAPT评分系统帮助更好的决策DAPT的时间，且这两种评分可以用在不同时期作为相互补充。

Robert.W提出的DAPT风险评分系统，源于DAPT研究队列分析。研究者发现，DAPT评分可用于预测PCI术后12～30个月之间的缺血/出血风险，识别PCI术后长期双抗治疗可能获益的人群，以决定患者是否继续（延长）DAPT。该评分系统对出血和缺血风险同时进行评估。与出血相关的独立预测因子为：年龄增加10岁；与缺血相关的独立预测因子包括：既往心肌梗死（MI）、PCI史、充血性心衰、左室射血分数<30%，静脉移植PCI、支架直径<3mm、紫杉醇涂层支架、吸烟、DM（评分指标和分值见下表）。将对应指标的正值相加后再减去对应年龄的分值即为总得分。分值<2者，长期双抗治疗的出血风险可能超过抗缺血获益；分值≥2者，长期双抗治疗的抗缺血获益可能超过出血风险 ^［3，5］。

此外，PRECISE-DAPT评分也是一种新型风险评分系统，可预测PCI后12个月时患者院外出血风险，并指导医生确定DAPT的疗程。研究者确定了出血的5个预测因子，可预测支架术后至少7天院外TIMI大出血或小出血，对每个因子进行了赋值，将每个因子对应的分值相加后得到总分数（评分指标和分值见表1）。分值≥25为高出血风险，建议短期 DAPT（即 3～6 个月），分值<25 建议标准或长期 DAPT（即12～24个月） ^［3，5］。

从出血和缺血风险的预测因素可见，出血和缺血事件的部分危险因素是相似的，高危人群可能同时暴露于出血和缺血风险之中。有报道，高出血风险的患者中约有40%的患者观察到具有高缺血状态 ^［3］。临床应及早鉴别出血和缺血双重高危ACS患者，以利制订合理的治疗方案，预防缺血及出血不良事件。现将常见的各类型合并出血及缺血风险ACS患者的特征及治疗现状概括如下：

ACS发生率和程度均随年龄增加而上升，西方国家年龄≥75岁患者约占所有住院ACS患者的40% ^［6］，并具有更高的心血管事件发生率和死亡率。研究证实，年龄与高危ACS患者发生缺血与出血事件的严重性成正相关 ^［7］。一项汇入4个研究的meta分析 ^［8］纳入37 241例ACS患者，结果显示，颅内出血死亡率33%，年龄每增加10岁，颅内出血风险增加61%。另一项纳入2002例行PCI的STEMI患者的研究显示，年龄每增加10岁，胃肠出血风险增加29%（ P<0.001） ^［9］。高龄不仅是出血增加的风险因素，在各个评分中年龄也是评价缺血风险的一个因素。因此，老年（≥75岁）患者出血及缺血事件的风险均较大 ^［10］。老年人常合并多种疾病如心力衰竭、心绞痛、高血压、卒中及肾功能不全等 ^［11-12］，多种药物联合使用较为常见，更易发生药物间相互作用及不良反应。药物间相互作用也可能影响接受DAPT的老年患者的治疗效果。此外，高龄患者常被排除在随机对照研究之外，因此高龄ACS患者的抗血小板治疗更缺乏循证医学证据。

美国心脏病学会2016年就男性和女性ACS患者的主要差异发表了一项科学声明 ^［13］，该声明强调，无论年龄如何，首发急性心肌梗死（AMI）第一年内女性患者死亡率高于男性患者；在首发AMI的5年内，女性患者的死亡率、心力衰竭或卒中发生率都高于男性患者；女性死亡率较高可能与风险因素、临床表现和治疗差异等因素有关。相比于男性，女性人群中DM、心力衰竭、高血压、抑郁症和肾功能障碍的患病率更高。此外，与男性比较，女性更常表现为NSTEMI和非阻塞性冠状动脉疾病。ACS特殊的病理生理学机制也多见于女性患者，例如自发性冠状动脉夹层或冠状动脉痉挛。Gabet等 ^［14］分析了从2004年至2014年法国住院ACS的年发病率趋势。虽然因ACS住院的男性和女性年龄标准化总人数下降，但年龄小于65岁的女性年龄标准化的因ACS住院率增加了6.3%。STEMI年度百分比变化值增幅最大的是年龄在45～54岁的女性（+3.6%/年）。总之，STEMI女性患者的年发病率呈大幅上升趋势，且预后较男性差，尤其是年轻女性。PROMETHEUS研究 ^［15］证实在因ACS需要PCI治疗的55岁以下患者中，女性的缺血风险高于男性。同时，女性患者围绝经期雌激素水平的明显变化常伴有凝血纤溶功能的显著改变，且血管内皮细胞完整性下降，此时抗栓治疗对消化道黏膜、血管的损伤更易造成出血尤其是大出血发生 ^［16］。

DM（diabetes mellitus，DM）患者是心血管疾病的高危人群。据统计，约32%的ACS人群合并有DM ^［17］。与非DM患者相比，DM患者多为高龄、并发症（如高血压、动脉粥样硬化性疾病、慢性肾功能不全、左室功能不全等）发病率高 ^［17］。ACS合并DM的患者不仅血栓风险增高 ^［18］，而且出血风险也明显增高 ^［19］。Kosiborod等 ^［20］发表的一项迄今为止最大规模的回顾性研究，对141 680例老年AMI患者进行观察，结果发现，DM患者30天死亡率较非DM患者显著升高13%～77%，1年死亡率显著升高7%～46%，且死亡率增加与血糖升高水平成正相关。美国OPUS-TIMI 16试验（Orbofiban in Patients with Unstable Coronary Syndromes-TIMI 16 trial）结果也证实，ACS伴高血糖是长期死亡率的独立预测因子，与预后显著相关 ^［21］。因此目前临床研究中普遍将合并DM作为ACS患者出血与缺血的双重预测因素。

慢性肾功能不全（CKD）是严重危害人类健康的慢性疾病之一。一项注册登记研究NCDR-ACTION收集了全美280家医院就诊的19 029例STEMI和30 462例NSTEMI患者资料。该研究显示，在STEMI和NSTEMI患者中，CKD［eGFR<60ml/（min·1.73m ²）］的发病率分别为 30.5% 和 42.9% ^［22］。合并 CKD 的 ACS患者因肾功能不全，可能存在血小板功能障碍及异常的凝血功能，同时具有出血及血栓形成倾向 ^［23-24］，其预后较肾功能正常的ACS患者更差，且随着肾功能不全的程度加重，各类心肌梗死患者的院内死亡风险均显著增高 ^［22］。PROMETHEUS研究证实，合并CKD的ACS患者在PCI后具有较高的血栓与出血事件风险 ^［25］。TRILOGY ACS研究也表明，合并CKD的ACS患者其出血、缺血发生率会随着肾脏疾病的恶化而升高，且受损肾脏还可能导致血小板治疗药物低反应 ^［26］。因此合并CKD的ACS患者的抗血小板治疗决策更为复杂。

卒中目前已经成为全球第二大致死病因，12.3%～16.6%的ACS患者有卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）病史 ^［27］，GRACE研究中ACS患者住院期间卒中发生率0.88% ^［28］。有报道既往卒中或TIA病史显著增加卒中风险（OR，2.74；95% CI，2.19～3.42） ^［29］。一项纳入4460例合并卒中/TIA的冠心病患者的注册研究结果显示，合并卒中/TIA史的冠心病患者4年再发非致命性缺血性卒中风险增加近3倍，再发出血性卒中风险增加1倍。一项关于合并卒中的ACS患者的大型临床研究发现，这类患者半年病死率增加4倍 ^［30］。ACS患者发生卒中事件与危险因素之间的机制尚未明确。Ault等研究 ^［31］表明，在ACS发生时血小板活性增加，之后1个月内逐渐下降，这与卒中发生的时间窗平行，提示血小板聚集可能是发生卒中的原因。现有的抗血小板药物可通过多种途径抑制血栓形成从而达到预防卒中的作用，但合并既往卒中ACS患者的出血倾向不容忽视。

冠心病是心房颤动（房颤，AF）发病重要的危险因素之一，目前AF仍然是冠心病、尤其是ACS的常见并发症 ^［32］，6.5%～11.3%的AMI患者在住院期间出现新发AF，AMI患者合并AF或心房扑动的比例可达20%左右 ^［33］。多项随机对照试验证实了口服抗凝药（OAC）可有效降低中高危AF患者缺血性卒中风险，使OAC治疗成为有栓塞风险AF患者的标准治疗 ^［34］。然而，OAC与抗血小板药物的联用使出血风险也增加。大型注册研究显示，三联抗栓治疗导致大出血的风险是OAC或DAPT单独用药的3～4倍 ^［35］。因此，当ACS患者合并AF时，抗栓治疗要求更高且出血风险增加，临床医生常处于两难境地。

ACS患者贫血的发生率为15%～40%（与研究人群及诊断标准不同有关） ^［36］。老年人、女性、中重度肾小球滤过率降低、低体重指数和伴DM、心力衰竭、高血压、外周动脉疾病及既往胃肠道出血史的ACS患者更易发生贫血 ^［37］。多个研究显示，贫血与冠心病的发生及其严重程度相关，合并贫血的冠心病患者其不稳定心绞痛、AMI发生率均显著升高（ P<0.05），且双支病变、三支病变患者比例以及合并中重度狭窄和完全闭塞的三支病变患者比例均较高 ^［38-39］。Meta分析表明，贫血与ACS 及PCI 术后不良预后相关，相较于非贫血ACS患者，贫血ACS患者长期死亡风险、心力衰竭、心源性休克及大出血风险均显著升高 ^［40］。总之，贫血是ACS患者出血性及缺血性事件风险的独立因素 ^［41］。

常规抗凝及抗血小板药物可能是导致上消化道出血发生率增加的主要原因之一，尤其对于消化道出血风险较高者，如具有胃肠道溃疡或出血病史者，或长期使用非甾体类消炎药或糖皮质激素，或具有下列两项或更多危险因素：年龄≥65岁、消化不良、胃食管反流病、幽门螺杆菌感染或长期饮酒 ^［4］。研究发现40%～50%接受DAPT的患者伴有较高的消化道出血风险 ^［42］。真实事件中，行PCI出院后自发性出血人群中，消化道出血约占77.2% ^［43］。既往有消化道疾病史的患者出现消化道损伤的危险性明显增加，发生过消化性溃疡出血的患者其危险增加13倍 ^［44］，如继续服用阿司匹林，1年内复发率约为15% ^［45］。出血/输血可能持续影响ACS患者总体预后，且甚于缺血。ACUITY研究 ^［46］发现消化道出血是1年死亡、缺血事件的强独立预测因子。消化道出血不仅直接影响患者预后 ^［47］，而且可降低其治疗依从性，例如停用抗栓药物进而导致相关严重缺血事件发生。

复杂冠脉病变目前尚无统一的定义，已被普遍接受的标准包括：多支冠状动脉病变（≥2支）、长度>30mm的弥漫病变、同一病变需重叠置入2个支架、病变血管直径<2.5mm、分叉病变且分支血管直径>2.0mm、慢性完全性闭塞、冠脉开口病变、重度扭曲或严重成角病变（多角度造影最大成角>45°）、左主干病变、支架术后再狭窄、严重钙化病变、桥血管病变 ^［48-49］。在真实世界中复杂冠脉病变患者约占PCI患者的一半以上，老年患者更为显著 ^［50-51］。另外，复杂病变介入中存在相对高比例的支架贴壁不良、未完全覆盖病变和药物载体残留等因素而增加支架内血栓的风险 ^［52-53］。因此冠脉病变越复杂，支架血栓风险越高，且术后心血管事件和死亡风险越高。据报道，标准抗血小板药物治疗复杂分叉病变双DES患者支架内血栓的发生率达2.6%～5.0% ^［54］，非致命性心肌梗死（MI）的发生率则高达60%～70% ^［55］。当冠脉复杂病变ACS患者合并以上所述任一因素时，其缺血及出血风险便同时增高。

由于因增龄而改变的器官结构和功能可能会影响药物的代谢和作用，既往一系列临床研究对老年患者亚组进行了单独分析。COMMIT研究 ^［1］提示氯吡格雷较安慰剂在联用阿司匹林时显著降低心血管事件（死亡、再梗及卒中）（ P=0.002），这一获益在<60岁、60～69岁、>70岁各年龄段中均存在，且总出血率无明显差异。TRITON-TIMI 38研究发现，与氯吡格雷相比，普拉格雷增加≥75岁患者出血的风险 ^［56］。2014 AHA/ACC NSTE-ACS指南支持氯吡格雷在老年患者中的使用，不建议在≥75岁患者中使用普拉格雷 ^［57］。

近年来，PLATO研究的老年亚组（>75岁）分析显示，氯吡格雷与替格瑞洛治疗组的主要终点（心血管死亡、MI及卒中的复合）和大出血均无显著性差异，但替格瑞洛组呼吸困难发生率显著升高 ^［58］。KAMIRNIH研究显示，替格瑞洛与氯吡格雷疗效相似，但在≥75岁的患者人群中存在更高的TIMI大出血风险 ^［59］。在前瞻性瑞士急性心肌梗死队列（AMIS）研究中，Schoenenberger等 ^［60］对13 662例≥70岁ACS患者的指南推荐治疗和住院预后进行了分析，研究发现指南推荐的治疗对老年人是合适的。但这一结论是否适用于80～89岁的老年人尚待验证。

PRODIGY研究 ^［61］发现，PCI后接受6个月或24个月DAPT的女性与男性患者2年时的缺血及出血预后是相似的。研究者认为，性别并不是影响双抗治疗的重要因素，女性患者的双抗治疗持续时间仍需要权衡缺血与出血风险。PROMETHEUS研究 ^［15］虽发现因ACS需要PCI治疗的55岁以下患者中女性的缺血风险高于男性，但校正后男女受试者90天或1年时预后无差异，尽管女性患者90天时死亡率有降低趋势（HR = 0.41；95% CI，0.14～1.15）。一项 Meta分析 ^［62］发现，强效 P2Y ₁₂抑制剂（包括普拉格雷、替格瑞洛和静脉注射坎格雷洛）对男性和女性的有效性和安全性是一致的。

2017 ESC DAPT指南 ^［3］强调，在目前的DAPT类型或持续时间的有效性和安全性研究方面，尚无令人信服的证据以证明存在性别差异，故在男性和女性患者中，推荐应用相似的DAPT药物类型和治疗持续时间。

ELEVATE-TIMI 56研究 ^［63］表明，DM患者往往需要倍增氯吡格雷维持剂量，才能达到有效的血小板聚集抑制。TRILOGY ACS研究 ^［64］对DM患者和无DM患者采用DAPT治疗的相关结局进行了比较，主要终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。结果显示，两种DAPT方案（阿司匹林+普拉格雷对阿司匹林+氯吡格雷）的疗效没有差异。PLATO研究DM亚组分析显示，替格瑞洛降低主要终点事件发生率不受DM状态及血糖水平的影响。在HbA1c≥6%的患者中，替格瑞洛可使主要终点事件绝对风险显著减少2.8%，全因死亡绝对风险显著减少1.8%，与总体人群结果一致，且不增加主要出血风险 ^［65］。

Thukkani AK等 ^［66］分析了28 849例来自退伍军人医院患者的数据，以比较在PCI后延长氯吡格雷治疗至12个月以上与标准治疗时程的疗效。结果显示，延长双抗治疗可改善DM患者置入DES后的晚期存活率。一项Meta分析表明，DM患者PCI后接受较长期（≥12个月）DAPT，与3～6个月短期DAPT相比，显著降低支架血栓风险（ P=0.04），但未降低心肌梗死（ P=0.37）、卒中（ P=0.90）和全因死亡风险（ P=0.12），且会增加主要出血事件发生风险（ P=0.02） ^［67］。

DECLARE-DIABETES研究 ^［68］比较了三联抗血小板治疗（阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑）与DAPT（阿司匹林+氯吡格雷）对接受DES的DM患者的疗效，结果显示，三联抗血小板治疗组6个月内支架内再狭窄率、9个月内靶血管重建率及主要心血管不良事发生率均显著低于DAPT组（8.0%对15.6%， P=0.033）、（2.5% 对 7.0%， P=0.034）、（3.0% 对 7.0%， P=0.066）。

CURE研究 ^［69］纳入12 562例非ST段抬高ACS（NSTE-ACS）患者，超过1/4患者入选时eGFR受损（<60ml/min）。根据入院时 eGFR 将患者分层（<64ml/min，64～81.2ml/min，>81.3ml/min），研究证实，氯吡格雷治疗使肾功能不全患者有不同程度的获益；与阿司匹林单药相比，加用氯吡格雷的DAPT可显著降低心血管死亡风险，且不增加大出血及非致命性大出血发生率。

TRITON-TIMI 38研究亚组分析显示，对于基线中重度肾功能不全患者（<60ml/min），普拉格雷相比氯吡格雷无显著获益 ^［70］。PROMETHEUS注册研究 ^［25］显示，普拉格雷治疗的1年主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）风险低于氯吡格雷（CKD患者，18.3%对26.5%， P<0.001；非CKD患者，10.9%对17.9%， P<0.001），但根据倾向指数分层调整（propensity score adjustment）后，普拉格雷的这种优势减弱。

药效学和药动学研究OPT-CKD ^［71］发现，替格瑞洛较氯吡格雷起效更快，对血小板的抑制作用更强，但是否可转化为临床获益还有待进一步验证。PLATO研究CKD亚组纳入3237例伴有CKD（CrCl<60ml/min）的ACS患者，结果显示，替格瑞洛较氯吡格雷显著降低主要终点事件（17.3%对22.0%， P<0.05）和全因死亡风险（10.0%对14.0%， P<0.05），同时不增加主要出血风险（15.1%对14.3%， P=NS）。提示ACS患者在合并CKD的情况下，使用替格瑞洛并未影响其获益和增加出血风险，但血肌酐水平显著升高的比例（0对 6.4%， P=0.0225）高于接受氯吡格雷治疗者 ^［72］。此外，根据美国FDA披露的数据 ^［73-74］，替格瑞洛与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）合用后，肾性不良事件发生率明显增高，在重度肾功能不全（eGFR<30ml/min）患者中，替格瑞洛与氯吡格雷相比增加大出血（11.3%对19%）和肾衰（5.4%对13.6%）风险。对PLATO研究中联用ARB的患者进一步分析发现，相比氯吡格雷治疗组，替格瑞洛组的肌酐升高>50%的比例（11.2%对7.1%）、肾相关性不良事件（renal-related AEs，6.5%对4.3%）、肾功能不良事件（renal function AEs，4.5% 对 2.8%）均明显升高 ^［76］。

2017 ESC STEMI指南 ^［75］和2015 AHA《慢性肾脏病（CKD）合并急性冠脉综合征（ACS）患者药物治疗科学声明》 ^［76］中，根据肾功能不全分期，推荐对于eGFR≥15ml/min的CKD合并ACS患者使用阿司匹林和P2P12受体拮抗剂无需调整剂量；而对于eGFR<15ml/min的患者，阿司匹林无需调整剂量，氯吡格雷尚无研究数据，普拉格雷和替格瑞洛则不推荐使用。

CHARISMA研究亚组分析结果表明，与阿司匹林单药相比，DAPT（氯吡格雷+阿司匹林）显著降低既往有卒中病史的ACS患者的心血管死亡、MI或卒中发生率以及因缺血而住院治疗的比例，但DAPT组的中度出血发生率显著增高，严重出血发生率无显著性差异 ^［77］。

对PLATO研究中合并卒中或TIA病史的ACS患者亚组分析显示，经替格瑞洛或氯吡格雷治疗后患者的主要复合终点（心血管死亡、心肌梗死及卒中）及总死亡率分别为19.0%对20.8%（HR，0.87；95% CI，0.66～1.13；interaction P=0.84）和 7.9% 对 13.0%（HR，0.62；95% CI，0.42～0.91），该结果与 PLATO 的整体研究结果一致。PLATO研究定义的总体出血率两者也相似：14.6%对14.9%（HR，0.99；95% CI，0.71～1.37） ^［78］。但PLATO主研究 ^［79］显示，对有脑血管病史的ACS患者，替格瑞洛较氯吡格雷颅内出血风险显著增高：替格瑞洛主要或危及生命颅内出血的风险是氯吡格雷的2倍（0.3%对0.15%， P=0.05），院外发生的颅内出血风险增高73%（0.19%对0.11%， P=0.19），致死性颅内出血风险是氯吡格雷的10倍（0.12%对0， P=0.02）。

ACS合并脑卒中是临床棘手的问题，治疗目标是不仅要预防再发缺血，还要降低脑缺血-出血转化风险。对有脑血管病史的ACS患者，普拉格雷所致颅内出血风险显著高于氯吡格雷 ^［80］，故2016 ACC/AHA DAPT指南 ^［5］强调，既往有卒中或 TIA 病史的患者不应使用普拉格雷治疗。2013抗血小板治疗中国专家共识 ^［81］推荐，考虑出血风险，不推荐非心源性卒中患者常规使用阿司匹林联合氯吡格雷；但对于ACS或1年内冠状动脉内支架置入患者，应联合氯吡格雷（75mg/d）和阿司匹林（100～300mg/d）。尽管2016 AHA和2017 ESC DAPT指南提出采用PRECISE-DAPT评分指导DAPT疗程，但对于PCI合并卒中患者尚无具体建议。

首个探讨接受OAC治疗的PCI术后患者最佳抗栓策略的WOEST研究 ^［82］的1年结果显示，OAC和氯吡格雷双联组可显著减少患者出血风险达64%，预防缺血的疗效优于OAC加氯吡格雷和阿司匹林三联组（17.6%对11.1%， P=0.025），其中双联治疗组死亡风险显著下降。

新型OAC相关PIONEER AF-PCI研究结果显示，ACS伴高危非瓣膜性AF（NVAF）患者接受利伐沙班联合氯吡格雷与利伐沙班联合DAPT临床出血率均显著低于华法林联合DAPT ^［83］，且全因死亡率和再住院率也显著低于华法林联合DAPT组 ^［84］。RE-DUAL PCI研究 ^［85］中，PCI后NVAF患者随机接受华法林加DAPT（三联治疗）或达比加群加P2Y ₁₂抑制剂（双联治疗），其中约50%为ACS患者，14.6%合用替格瑞洛。结果表明，双联治疗在降低缺血风险方面不劣于三联治疗，出血风险显著低于三联组。在ACS和合用替格瑞洛的亚组中，双联治疗的出血风险均低于三联治疗。

新型抗血小板药物联合抗凝治疗的出血风险同样引发关注。Sarafoff N 等进行的一项研究 ^［86］纳入了需服用OAC的PCI患者（置入DES），结果显示，当与OAC和阿司匹林联用时，普拉格雷组6个月TIMI出血风险较氯吡格雷组高3.6倍，而主要心脏事件风险无显著差异。

ISAR-TRIPLE研究 ^［87］比较了置入DES的稳定型心绞痛或ACS患者在OAC加阿司匹林基础上随机接受氯吡格雷6周或6个月的结局。结果显示，两个治疗组主要研究终点（9个月后患者死亡、MI、支架血栓、卒中等事件）、次要缺血终点（心源性死亡、MI、支架血栓、缺血性卒中）及次要出血终点（TIMI大出血）均无显著性差异。

关于正在接受OAC治疗的患者发生NSTE-ACS后，如何安全合理的应用抗血小板药物一直存在争议。2015 ESC NSTE-ACS指南 ^［88］根据已有证据，提出了比较详尽的推荐建议：低出血风险（HAS-BLED ^［89］≤2）的ACS合并AF患者，不论支架的类型，起始（N）OAC和阿司匹林及氯吡格雷三联抗栓治疗持续6个月，再（N）OAC和阿司匹林或氯吡格雷两联治疗至12个月。高出血风险（HAS-BLED≥3）的ACS合并AF患者，不论临床状况［稳定性冠心病（SCAD）或ACS］和支架类型［裸金属支架（BMS）或新一代DES］，起始（N）OAC和氯吡格雷或阿司匹林及氯吡格雷三联抗栓治疗持续1个月，再（N）OAC和阿司匹林或氯吡格雷双联抗栓至12个月。不建议替格瑞洛或普拉格雷用于三联抗栓治疗。2017 ESC DAPT指南 ^［3］建议应重新评估患者口服抗凝的适应证，且在明确适应证（如AF、机械瓣或近期复发深静脉血栓或肺栓塞）后继续抗凝。三联抗栓疗程应限制在6个月以内，或根据患者出血和缺血风险评估结果在出院时停止三联治疗。

对于合并贫血的ACS患者的抗血小板治疗目前尚无相关临床研究证据，更多是来自医生的临床经验。例如，贫血患者选择抗栓治疗时需充分权衡缺血和出血风险，如果贫血原因不明或难以纠正，应限制使用DES，因为后者需延长DAPT的时间 ^［41］。

前瞻性研究对急性下消化道出血（ALGIB）与治疗药物的相关性进行了分析，结果显示非甾体抗炎药、低剂量阿司匹林、华法林均与ALGIB风险相关 ^［90］。CAPRIE研究 ^［91］显示，单用氯吡格雷引起消化道出血的风险比单用阿司匹林明显降低（2.0%对2.7%， P<0.05）。但CURE研究 ^［92］发现氯吡格雷加阿司匹林较单用阿司匹林引起消化道出血的危险性高（1.3%对0.7%， P<0.05）。一项回顾性研究证实，非甾体类抗炎药与非阿司匹林抗血小板药物联合用药较抗血小板药物单药治疗出血风险更高（HR，1.8； P<0.05） ^［93］。

内镜和流行病学研究均发现，质子泵抑制剂（PPI）可明显降低服用阿司匹林和（或）氯吡格雷患者所致消化道损伤的发生率。在随机对照临床试验中，PPI可使DAPT治疗患者消化道出血减少87% ^［94-95］。虽然近年有研究表明，PPI是MI的一项独立危险因素 ^［96-97］。一项病例对照研究纳入伴胃肠道出血史的ACS患者3580例，分别给予阿司匹林加PPI或氯吡格雷单药或氯吡格雷加PPI治疗，结果显示：相较于阿司匹林加PPI，氯吡格雷单药治疗组与氯吡格雷加PPI组胃肠道出血风险更低；相较于阿司匹林加PPI组，氯吡格雷单药治疗组的心血管事件风险更低，但氯吡格雷加PPI组心血管事件风险增高 ^［98］。

但关于PPI联合氯吡格雷是否影响其抗血小板作用从而导致心血管事件的增加的研究结果并不一致。临床随机对照试验COGENT中 ^{［98，99］}，PPI联合氯吡格雷组与单用氯吡格雷组相比，两组心血管不良事件的发生率并无统计学差异。另一项关于服用氯吡格雷的患者联合或不联合PPI其消化道出血和心血管事件发生率的Meta分析 ^［100］中，总体分析显示与单用氯吡格雷组相比，PPI加氯吡格雷组显著增加了心血管不良事件的发生率（总死亡率、支架内血栓形成、MI、ACS等）；而如仅选择RCT和倾向评分匹配研究，除MI事件外，两组心血管不良事件的发生率差异并无统计学意义；但在预防消化道出血方面，联合PPI均使患者获益。Juurlink DN等研究 ^［101］显示，氯吡格雷加用PPI（除泮托拉唑）明显增加再发MI等事件的风险（由于泮托拉唑不抑制P450 2C19 活性，因此不增加再发MI的风险）。

此外，新型抗血小板药物的出现引发了探讨药物选择对胃肠道出血风险影响的新研究。对PLATO研究的出血事件分析发现，与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著增加ACS患者DAPT期间的自发性胃肠道出血发生率（ P=0.048） ^［102］。TRITION-TIMI 38 ^［58］研究也显示，在出血风险方面，氯吡格雷优于普拉格雷。

中国《抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议（2016·北京）》 ^［103］指出，消化道出血是冠心病患者抗栓治疗最常见的不良反应，无论是新型P2Y12受体拮抗剂还是延长DAPT疗效均优于传统治疗，但总体出血发生率较高，胃肠道出血发生率也较高，应基于出血风险合理选择，并重视防范。同时鉴于PPI是MI的一项独立危险因素，对有心血管高危因素的人群，选择PPI时要慎重。药理学研究证实不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响存在差异，但尚无临床预后终点研究证据，对于服用氯吡格雷的患者，临床医生应遵循药物说明书，选择没有争议的PPI；建议根据患者具体情况，决定PPI联合应用的时间，高危患者可在抗血小板治疗的前6个月联合使用PPI，6个月后改为H ₂受体拮抗剂（H ₂RA）或间断服用PPI。ESC关于PPI在冠心病抗栓治疗中的使用专家共识 ^［104］中指出，尚无确凿证据提示应避免联用PPI和氯吡格雷；而考虑PPI可降低出血风险，因此对有适应证者应谨慎评估PPI的使用。相比有强CYP2C19抑制力的PPI（如奥美拉唑），对CYP2C19抑制较弱或无抑制作用的PPI（如泮托拉唑）可能是更好的治疗选择。

在PLATO研究 ^［105］中，共15 388例患者明确了冠状动脉病变程度，其中30%患者为复杂病变（定义为三支病变、左主干病变和冠脉搭桥术后病变）。研究显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛用于复杂冠脉病变患者的绝对心血管获益和降低死亡风险更显著。

复杂PCI后的DAPT长期治疗较短期治疗似乎能够明显减少缺血事件。Gennaro Giustino等 ^［106］对6项随机临床试验（n=9577）进行了事后分析。这些行复杂或非复杂PCI手术的患者在术后接受了短期（3～6个月）或长期（≥1年）DAPT（阿司匹林+氯吡格雷）。与进行短期DAPT的患者相比，复杂PCI患者接受长期DAPT后MACE事件发生率显著降低，且获益程度随着手术复杂程度的增加而逐渐扩大，但长期DAPT治疗组的大出血风险增加。

一项法国单中心研究 ^［107］回顾性分析了460例冠脉长病变（>30mm）且置入至少一枚BMS或DES的ACS患者。研究表明，在长病变的高危ACS患者中，几乎超过2/3的患者是延长氯吡格雷加阿司匹林疗程>1年的，甚至达2～3年。>1年的DAPT治疗显著降低了长病变ACS患者PCI术后的全因死亡和心血管死亡风险。

为复杂PCI患者制订个体化DAPT策略时，应结合患者风险特征与手术风险因素，评估患者长期DAPT的出血风险。

在ACS患者中，出血和缺血事件的危险因素常同时存在，且部分临床特征本身即存在出血与缺血的双重风险，因此，给临床抗栓治疗决策带来极大的挑战。迄今为止，对于ACS合并缺血和出血双高危的人群，尚无充分的证据证实何种抗血小板方案更佳。本文所述多数证据均未通过大样本随机对照研究得到证实，因此，可供临床决策参考，但未必拘泥。抗血小板治疗的核心还是要权衡缺血和出血风险，这就要求我们充分了解患者的出血和缺血相关危险因素，掌握各种抗血小板治疗方案的疗效和安全性，综合判断患者可能的获益和风险，在此基础上制订个体化的抗血小板治疗方案 ^［108］，从而更有效地改善这类特殊类型ACS患者的预后，使临床获益最大化。

近期，由沈阳军区总医院韩雅玲院士牵头进行的多中心东亚人群抗血小板治疗结局（EA outcome）研究（NIH临床研究注册号：NCT 03431142）主要针对临床缺血和出血风险双高危的ACS患者，在进行9～12个月的DAPT后，随机接受氯吡格雷+阿司匹林或氯吡格雷+安慰剂治疗9个月，随后两组均予阿司匹林单药治疗3个月，观察两组患者的净不良临床事件发生率。该研究预计在国内100家中心入选7700例患者，其结果将为缺血和出血双高危患者的优化抗血小板治疗提供有力的证据。此外，近年以中国医师协会心血管病分会血栓防治专业委员会为主导，国内专家结合国内外最新临床证据，针对冠心病抗血栓治疗领域制定和更新了多部指南/专家共识，可供临床治疗决策参考 ^{［109-110］}。

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