药品不良反应

在经典抗精神病药中低效价药物，如氯丙嗪一般需要较高剂量才能达到治疗疗效，随着使用剂量的增加，药物对其他受体系统也可能产生大的不良反应。而高效价药物，如氟哌啶醇则可引起更多的多巴胺D ₂受体相关的运动障碍和高催乳素分泌现象。典型抗精神病药物可引起的不良反应包括：

锥体外系不良反应是由于抗精神病药对黑质-纹状体的多巴胺通路D ₂受体过度拮抗所引起的一组不良反应。研究发现当多巴胺D ₂受体的阻断或药物对D ₂受体的占有超过78%～80%时，锥体外系不良反应的发生率明显升高。锥体外系不良反应是典型抗精神病药物最常见的神经系统不良反应，尤其是在高效价的药物如氟哌啶醇等使用时，主要包括以下四种。

女性和大于40岁的中、老年患者中较易发生，约有15%的患者在用药早期可以出现此症状。临床表现以动作缓慢或者运动不能、静止性震颤及肌张力增高为特征。患者开始时常被发现运动过缓，查体可见手足震颤和肌张力增高。重症患者可能出现面具脸、肢体僵硬、佝偻姿势、慌张步态、粗大震颤、流涎，甚至有协调运动能力的丧失。

原则上不建议在未出现此类不良反应前预防性给药治疗，一旦症状出现且较明显时在患者精神症状稳定的前提下，首先应考虑适当减少抗精神病药的剂量。对于药源性类帕金森症状的处理目前临床通常给予抗胆碱能药物治疗，如盐酸苯海索，一般建议与抗精神病药配合使用，2～6mg/d，一次或分三次口服。如患者类帕金森症状已明显改善，则注意及时降低盐酸苯海索剂量或停止治疗，以减少由于长期大量盐酸苯海索使用引起的其他不良反应。

通常出现在治疗起始阶段，给药后不久即可出现。在青少年、男性和儿童患者多见。一些带有氟基的经典抗精神病药，如丁酰苯类、哌啶类或哌嗪类药物尤易导致肌张力的增高。出现急性肌张力障碍的患者主要表现为双眼上翻、斜颈、吐舌、面肌痉挛、脊柱侧弯和角弓反张。由于急性肌张力障碍通常骤然发生，且症状显著，常引起患者和家属的恐慌，因此是精神科急诊十分常见的就诊原因之一，如在精神科以外就诊者易被误诊为破伤风、癫痫或癔症等。家属提供或临床医生询问近期曾有服用抗精神病药病史者有助于帮助迅速地诊断和处理。一般给予肌内注射氢溴酸东莨菪碱0.3mg后，相关症状可获得迅速的缓解。此后根据患者的肌张力情况，评估是否需要继续使用抗胆碱能药物维持治疗。

一般多发生于开始治疗的第2～3周时，以中年女性居多。患者主要表现为难以控制的激越不安、不能静坐或静卧，常有反复来回地走动或原地踏步动作，还可伴有不自主运动甚至有自伤或攻击性行为，增加患者自杀风险。静坐不能是引起患者服药依从性不佳的主要原因之一，患者因有难以描述的不适感而拒绝服药。

因此，对于静坐不能的及时识别和处理很重要。精神症状已明确改善的患者可以先减少抗精神病药的剂量；或者在抗精神病药治疗的同时给予β受体拮抗剂治疗，如普萘洛尔5～10mg临时或多次口服，且用药前还要询问患者是否有哮喘等β受体拮抗剂使用的禁忌情况。长期治疗的患者要给予定期的心率监测。

值得注意的是，静坐不能的这些临床表现易被认为是患者病情的恶化或精神病性激越，尤其是家属和刚刚踏上临床工作岗位的医生，反而因此增加抗精神病药物的使用剂量，导致恶性循环而加重症状。

迟发性运动障碍与抗精神病药的多巴胺拮抗作用有关，是一种特殊且持久的锥体外系不良反应，多发生在长期大剂量服用抗精神病药后，尤其在使用经典抗精神病药的过程中更易发生。患者以不自主的、有节律的刻板运动为临床特征，其严重程度可随患者状态出现波动，如睡眠时症状常消失而在情绪激动时可加重。最早的症状通常是舌或口唇周围的轻微震颤，即口-舌-颊三联症。部分重症患者可表现为肢体的不自主摇摆、舞蹈指划样动作、手足徐动或四肢和躯干的扭转等，更有甚者出现构音不清或影响进食。一般在服药3个月后才可能发生，女性患者多于男性。随年龄增大，迟发性运动障碍的发生也会随之增加，在40岁以上人群中明显增多。迟发性运动障碍的治疗不同于其他的锥体外系不良反应，一旦发生，治疗就变得比较被动。通常的处理是缓慢地减少引起迟发性运动障碍的抗精神病药，停用抗胆碱能药，并给予对症支持治疗。患者症状改善后，再选择迟发性运动障碍风险较小的其他抗精神病药治疗，如氯氮平、喹硫平等。也有学者认为氟哌啶醇可能有一定的治疗作用。David Taylor等在其治疗指南中建议如果换药或停用抗精神病药物仍然不能有效改善的患者可以给予苯二氮 类、维生素E等一系列治疗，以帮助改善患者的症状。

抗精神病药在心血管系统产生的不良反应以心律不齐和低血压较常见。特别是吩噻嗪类药物最为明显，氟哌啶醇在这方面的影响则较少，故更适合老年患者使用。

多见于治疗初期，尤其是用药后第一周，可能与药物阻断了外周α肾上腺素受体而躯体尚未建立有效的代偿机制有关。表现为体位改变为直立位时血压骤然下降。出现时应暂停药物增量，必要时减量，同时嘱患者注意体位改变时速度不宜过快以防跌倒等意外发生。

尤其在抗精神病药使用剂量较高时多见，可予以普萘洛尔等对症处理，并注意心率监测。

这些不良反应也时有发生，重在预防以及早期发现，对于存在相关用药禁忌情况的患者避免使用，一旦发现立即减停抗精神病药并予以对症处理。

抗精神病药对患者的认知损害主要表现为过度镇静、注意力不集中、记忆力受损和谵妄等。药物的抗组胺和抗胆碱能作用可能是导致过度镇静和迟缓精神状态的原因。过度镇静在传统的低效价药物如氯丙嗪中十分常见，一般在治疗早期，症状表现较为严重，当患者逐渐耐受后有所改善。对需要进行如驾驶、机械操控或高空作业的患者，用药前应充分告知建议暂停相关操作。

另外，抗胆碱能作用是抗精神病药物引起谵妄的主要原因，由于谵妄有较高的致残和致死率，因此对抗胆碱能作用敏感的人群在用药时应当十分小心，特别是老年人群。

有关氯丙嗪等可能引起胆汁淤积性黄疸早年就有报道，发生率约为0.1%。与之相比无黄疸性肝炎或一过性的肝酶异常一般更为常见。抗精神病药在临床应用中都可能发生，部分可自行缓解或在停药后逐步恢复。部分患者需要合并保肝药物治疗，治疗时应定期监测肝功能水平。

传统抗精神病药常常引起高泌乳素血症以及与之相关的泌乳、闭经和性功能异常，给患者尤其是女性患者造成很大的身心影响。研究认为这种不良反应的发生主要与药物拮抗下丘脑-垂体结节漏斗区的多巴胺受体有关。目前对于药物所致的泌乳素水平增高尚无特效的治疗方法，一旦发生可通过减量或转换其他对泌乳素水平影响较小的药物治疗，如阿立哌唑、喹硫平、齐拉西酮或氯氮平治疗。也有患者接受激素或溴隐亭治疗。

已有的研究发现各种抗精神病药在其治疗过程中都有发生恶性综合征的可能。发生率仅为0.5%～1.5%，尽管发生率低但发生后患者病情危重，甚至导致肝肾功能衰竭而死亡，是一种少见但危害性较大的严重不良反应。调查显示恶性综合征发生的男女比例约为2∶1，男性更多见。

锥体外系功能失调，骨骼肌高张力，自主神经调节异常（大汗、心动过速、血压不稳），高热，意识改变，并可能伴随有肌肉溶解症和肾衰竭等。起病多骤然，一般持续时间数小时到7天左右不等。

可发现白细胞升高；磷酸激酶活性增高、肝酶升高、血铁，镁，钙降低；尿蛋白阳性、肌红蛋白尿等。患者出现磷酸激酶浓度的升高，虽然并非是确诊的必要条件，但其变化水平一般与患者的症状严重性一致，可作为临床疗效的动态观察指标。

抗精神病药种类更换过快；剂量过高或骤增骤减；不恰当的合并用药；紧张症患者；患者存在脱水、营养不足、合并躯体疾病（如脑病患者）；酒依赖患者；气候炎热等。这些因素的存在可能导致恶性综合征的发生和发展。

应首先停用抗精神病药，同时给予积极的补液、降温、吸氧等支持性治疗。并给予预防感染、抗痉挛治疗。可以使用肌肉松弛剂丹曲林和促进中枢多巴胺功能的溴隐亭（5mg/次，每4小时一次）治疗来缓解肌强直和高热等症状。

研究发现最常见于氟哌啶醇、氯丙嗪和氟奋乃静等药物治疗时，但氯氮平等非典型抗精神病药和抗抑郁药也有导致恶性综合征发生的可能。还有报道证实氯氮平与碳酸锂合并治疗时患者也可出现类似的症状表现。鉴于恶性综合征可能产生的严重后果，临床工作中应强调合理用药和规范治疗，防患于未然。

抗精神病药引起的猝死是指在抗精神病药应用时，患者在死前并未发现有致死性的躯体疾病而突然发生的死亡，后果极为严重。临床表现为患者突然出现昏厥、抽搐、发绀以及心跳呼吸骤停。由于患者在死亡前并未有任何预兆，一旦发生需给予积极的心肺复苏抢救，但成功概率普遍较低。因此应该以预防为主，对于接受抗精神病药治疗的患者在用药前详细询问病史、家族史，给予全面的体格检查和实验室检查。药物滴定时从小剂量开始，缓慢增量，同时注意合并用药的相互作用。

1. 胃肠道不良反应 抗精神病药物可引起平滑肌肌张力降低，长期大量服药时易发生麻痹性肠梗阻。患者可出现呕吐、腹痛腹胀、肠鸣音亢进或减弱消失等症状体征，辅助腹部摄片可帮助诊断。抗精神病药减量停用的同时应及时给予禁食补液等对症支持治疗。

2. 皮肤症状 皮肤症状大多为过敏引起，通常发生在治疗开始的第1～4周内。临床表现为红色的丘疹，首先出现在手、面等暴露部位，随后可扩及躯干，常呈对称性分布。重症患者可出现疱疹、剥脱性皮炎和皮肤糜烂等可危及生命。患者应用抗精神病药物治疗过程中无论何时出现可疑的皮疹都应该立即停药观察，必要时给予抗过敏药物治疗。另外，如氯丙嗪等吩噻嗪类药物可导致机体对光的过度敏感，从而在角膜、晶状体和皮肤上形成紫灰色素沉着，女性患者中较多见。

3. 此外，抗精神病药物的使用是引起静脉栓塞的危险因素，并且可能造成老年痴呆患者脑卒中。

抗精神病药物过量的最早征象是激越或意识混浊。可见肌张力障碍、抽搐和癫痫发作。脑电图显示突出的慢波。常有严重低血压以及心律失常、低体温。抗胆碱能作用可使预后恶化。由于过量药物本身的抗胆碱能作用，锥体外系反应通常不明显。治疗基本上是对症性的。大量输液，注意维持正常体温，应用抗癫痫药物控制癫痫。毒扁豆碱可用作解毒药。由于多数抗精神病药物蛋白结合率较高，血液透析用处不大。抗胆碱能作用使胃排空延迟，所以过量数小时后都应洗胃。由于低血压是α和β肾上腺素能受体的同时阻断引起，因此只能用作用于α受体的升压药如间羟胺和去甲肾上腺素等升压，禁用肾上腺素。

1. 舒良.精神分裂症防治指南.北京：北京大学医学出版社，2007

2. 陈彦方，李舜伟.新编临床精神药理学.北京：中国协和医科大学出版社，2005

3. Kane JM. Tardive dyskinesia circa 2006. Am J Psychiatry，2006，163：1316-1318

4. de Leon J. The effect of atypical versus typical antipsychotics on tardive dyskinesia：a naturalistic study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2006

5. David Taylor，Carol Paton，Robert Kerwin. Prescribing Guidelines. 9th Edition，2007

6. Reynolds GP，Kirk SL. Metabolic side effects of antipsychotic drug treatment--pharmacological mechanisms. Pharmacol Ther，2010，125（1）：169-179

7. Zornberg GL. Antipsychotic drug use and risk of first-time idiopathic venous thromboembolism：a case-control study. Lancet，2000，356：1219-1223

8. Schneider LS. Atypical antipsychotic drug treatment for dementia. Meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. JAMA，2005，294：1934-1943

9. Gill SS. Atypical antipsychotic drugs and risk of ischaemic stroke：population based retrospective cohort study. BMJ，2005，330：445

10. Pigott TA. Aripiprazole for the prevention of relapse in stabilized patients with chronic schizophrenia：a placebo-controlled 26-week study. J Clin Psychiatry，2003，64：1048-1056

11. Marder SR. Aripiprazole in the treatment of schizophrenia：safety and tolerability in shortterm，placebo-controlled trials. Schizophr Res，2003，61：123-136

12. Jody D. Meta-analysis of weight effects with aripiprazole. Int J Neuropsychopharmacol，2002，5（suppl 1）：S186

13. Torlor D. Ziprasidone in the management of schizophrenia：the QT interval issue in context. CNS Drug，2003，17：423-430

14. Moller HJ，Boyer P，Fleurot O，et al. Improvement of acute exacerbations of schizophrenia with amisulpride：a comparison with haloperidol. PROD-ASLP Study Group. Psychopharmacology （Berl），1997，132（4）：396-401

15. Puech A，Fleurot O，Rein W. Amisulpride and atypical antipsychotic in the treatment of acute episodes of schizophrenia：a dose-ranging study vs. haloperidol. The Amisulpride Study Group. Acta Psychiatr Scand，1998，98（1）：65-72