第三节　自噬与血管新生

血管新生是在先前存在的血管基础上形成新血管的过程。生理性血管新生是一个多步骤的生物学过程，涉及内皮细胞的迁移和增殖，细胞外基质的重塑和新生血管的功能成熟。生理性血管新生对胚胎发育以及维持正常组织生理功能起着至关重要的作用。相反，病理性血管新生（结构上不完整及功能上不成熟的血管系统）是肿瘤的一个标记，病理条件下血管新生可以增强肿瘤的进展和转移。

血管新生是局部微环境与多种细胞类型间相互作用的结果。研究表明，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促进血管内皮细胞分裂、增殖、增加血管通透性，是促进血管新生的关键细胞因子。内皮细胞表面存在VEGF高亲和力结合位点，VEGF直接作用于血管内皮细胞并促进血管内皮细胞的有丝分裂。研究发现，VEGF可上调自噬相关蛋白Beclin 1和LC3B的表达，提示VEGF可激活细胞自噬。

VEGF-A/VEGF受体2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）轴在肿瘤血管新生中起着重要作用。VEGF-A可以结合VEGFR-1和VEGFR-2，VEGF-A导致VEGFR-2二聚化和随后的自身磷酸化，导致内皮细胞的活化，异向VEGF-A梯度迁移以引导出芽。在肿瘤中，VEGF-A/VEGFR信号转导促进病理性的血管出芽。近来的研究认为促使新生血管恢复正常的血管结构和功能可能更有利于肿瘤的治疗。目前临床上针对抗血管新生的治疗策略中，主要靶向VEGF。但有研究认为自噬性细胞死亡抑制血管新生，从而抑制肿瘤的生长，通过自噬性死亡途径抑制血管新生亦可能为未来抗肿瘤治疗的策略。值得注意的是，自噬在肿瘤中可能具有双刃剑的作用：肿瘤组织自噬水平的提高，一方面导致肿瘤细胞的死亡，另外也可能通过自噬途径导致耐药。因此，对于靶向自噬途径诱导血管新生在肿瘤防治中的作用及效果还有待进一步深入研究。

病理性血管生成，如增生性视网膜病变期间旺盛的视网膜新血管形成，涉及内皮对缺血缺氧和氧化应激的反应。对早产儿视网膜病变小鼠模型中病理性缺血相关血管新生的研究表明，在早产小鼠病变视网膜的新生血管丛中自噬上调。内皮特异性Atg5缺失不影响早产小鼠模型生理性视网膜血管形成，但抑制视网膜病变中的病理性新生血管形成。与正常内皮细胞相比，Atg5缺陷血管内皮细胞线粒体呼吸活动受损，线粒体活性氧产生减少，VEGFR-2磷酸化减少。表明在病理性缺氧/复氧相关情况下，Atg5对内皮细胞的线粒体功能和促血管生成信号转导起着重要的生物学作用，提示Atg5可能是治疗病理性血管新生相关疾病的潜在靶标。

研究表明，在热变性内皮细胞恢复过程中血管新生增加。对重度烧伤大鼠模型和热变性人脐静脉内皮细胞（HUVEC）模型（52℃持续35s）的研究发现，在热变性和恢复2~5d后，真皮和HUVEC中的自噬以时间依赖性方式显著增加。自噬激动剂西罗莫司促HUVEC的增殖和迁移，以及管状结构血管生成，提示自噬促进血管新生。自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-MA）抑制热变性HUVEC恢复过程中的血管新生。动物实验表明，自噬抑制剂巴弗洛霉素A1可以抑制血管新生和热变性真皮的恢复。这些结果表明自噬在热恢复过程中促进血管新生，从而有利于热变性真皮的恢复。

总体而言，自噬和血管新生的研究近年来取得了一些进展。然而，大多数关于自噬和血管新生间的研究仍处于初级研究阶段，需要进一步深入研究。