3.1 皮肤生物钟
在现实中，我们都熟悉钟表的功能，即指引我们按时进行各项活动。而与之类似的，生物体内也存在着一种无形的“时钟”——生物钟。生物钟就像我们身体内的指挥官，准确地告诉不同部位，什么时候该做什么事情。而在皮肤中，也有着独立的“时钟”，即皮肤生物钟（图3-1）。
图3-1 皮肤不同时刻的状态特点
3.1.1 生物钟的运行方式
生物钟的运行是随着外界日照的变化来调控身体的各项机能，因此它的运行模式可简要概括为三个步骤：
第一步，接收日光信号。这一步由我们的视网膜负责，外界的视觉信息会在视网膜内发生光信号转化，并转化为可以被大脑接收的神经信号。
第二步，大脑分析并解读光源信号。在下丘脑（即在大脑皮质下调节内脏活动和内分泌活动的高级神经中枢），我们可以找到生物钟的信息解读中心，它位于下丘脑视交叉上核（SCN）的神经中枢。这个中心负责整合并分析各种外界输入的信号，其中就包括来自光源的信号。
第三步，大脑的中枢生物钟输出光源解读内容，并传递至各组织器官。当信息被充分解读后，下丘脑视交叉上核（SCN），即中央生物钟，会重新将信息发出。而那些具有接收生物钟信号功能的器官、组织等，即外周生物钟，将接收这些信号，并做出相应的行为、代谢及生理输出。
总体来说，位于大脑中枢的生物钟可以称为中枢生物钟，它扮演着“总司令”的角色，根据外部光源信号负责整个机体大的生物时钟方向调节。而像皮肤及其他不同组织部位中的生物钟属于外周生物钟，它们则类似于“团长”，需要听从中枢生物钟的指令，但也会结合自身具体情况，对自己手下的细胞小兵们进行周期性的任务调整（图3-2）。
图3-2 中枢生物钟感受光线变化后传递指令到外周生物钟
尽管生物钟主要根据日光来运行，但人造光源（灯光）、温度等外界因素同样会影响大脑对生物钟信号的解读。因此，为了保证并维持正常的生物钟运行，我们大脑中的下丘脑视交叉上核（SCN）每天都会根据日光进行校正。由于地球自转周期为24小时，生物钟伴随光源变化运作并校正的周期也正好是1天。
3.1.2 生物钟的分子机制
科学研究显示，在机体组织中高达10%的基因具有节律性，它们可以在生物钟的指导下周期性地表达。自20世纪80年代以来，科学家已成功分离和克隆了多种节律基因，例如PER、CRY、BMAL1、ROR、REV-ERB、TIM、CLOCK等。通过这些基因的节律性表达，皮肤生物钟可以控制和调节各项机能，以应对中央时钟的“指令”，并形成正、负反馈的调节方式。
● 分子调节方式
生物钟是由多个基因控制的，但并非一直都表达。有些节律基因在白天具有表达优势，而在夜间表达量则会减少；另一些节律基因则相反，在夜晚表达量较多。因此，我们将在白天有表达优势的基因称为日间基因，而在夜晚具有优势的则称为晚间基因。典型的日间基因包括PER家族和CRY家族，而晚间基因则包括BMAL1家族和CLOCK家族（图3-3）。
图3-3 一天中小鼠背部节律基因（PER、BMAL1）表达量随时间的变化
引用：TANIOKA M, YAMADA H, DOI M, et al. Molecular clocks in mouse skin[J]. J Invest Dermatol, 2009, 129(5): 1225-1231.
以PER和CRY基因为例，在黑夜结束、白天刚开始时，它们的表达量很低，然后逐渐升高，并在快入夜的时候达到表达高峰。而谁来上调PER和CRY基因的表达呢？
答案是由另外的节律基因CLOCK和BMAL1控制的。晚间基因家族BMAL1蛋白和CLOCK蛋白形成一个二聚体，与PER基因和CRY基因启动子区的E-box元件结合并相互作用，从而促进PER基因的表达。
在这个分子调节方式中，我们的基因并不是每一段DNA都能转录出蛋白质，而是需要特定的E-box区域来进行调节。这些小的基因片段实际上是转录蛋白质的开关，它们告诉我们基因在何处启动转录功能。
随着时间的推进，PER和CRY蛋白不断表达生成。当达到一定阈值后，PER和CRY却会反过来抑制BMAL1和CLOCK的表达，即PER和CRY达到峰值后就会形成二聚体，进入细胞核中，抑制CLOCK和BMAL1蛋白的合成，从而抑制BMAL1和CLOCK的表达。同时，PER和CRY是不稳定的，会被缓慢降解，于是乎，转录减少了，然后其自身也被降解了。因此，随着夜色加深，PER的量逐渐下降，并在黑夜结束、白天刚开始时，回到了整个周期的起点。由于PER和CRY含量的下降，解除了对CLOCK和BMAL1的抑制，从而重新转录出新的PER和CRY。如此一来，就形成了一个周期振荡的正、负反馈系统。
图3-4 生物钟基因正、负反馈示意图
引用：DESOTELLE J A, WILKING M J, AHMAD N. The circadian control of skin and cutaneous photodamage[J]. Photochem Photobiol, 2012, 88(5): 1037-1047.
这个正、负反馈环被视为一个分子振荡器，控制着数千个时钟控制基因（clock-controlled genes，CCGS）的周期性表达。这些CCGS在其启动子/增强子区域均具有E-box序列，大多数编码了新陈代谢、激素、神经和免疫功能中各种细胞信号通路的关键调节因子，对机体的正常运行起着重要的作用。
3.1.3 生物钟的皮肤表现
皮肤作为人体与外界的第一道防线，具有独特的皮肤生物钟。
在皮肤生物钟的作用下，人类皮肤白天和晚上的机能各不相同，所以机体常见的生理指标也呈现周期性的变化属性。这些生理指标包括皮肤水合、经皮失水量（TEWL）、毛细血管血流量、皮脂分泌量、皮肤温度、皮肤pH、角质形成细胞增殖率等，最终，这些指标共同呈现出皮肤整体在白天呈现日防御，在夜晚呈现夜修护的生物钟现象（图3-5）。
图3-5 一天中皮肤状态随时间的变化
● 日防御
白天皮肤需要帮助机体对抗外界的诸多刺激，比如紫外线和物理损伤，因此皮肤细胞主要致力于加强自我防御能力，提高天然屏障作用。
在生物钟的作用下，白天机体的油脂分泌会增加，会形成一层皮脂膜在皮肤表面，减少水分蒸发从而起到保湿作用，并在中午达到高峰。此外，生物钟还会提高水通道蛋白的活性，水通道蛋白负责从真皮层吸取水分到表皮，相当于用“水龙头”为皮肤提供水分，水通道蛋白的活性越高，表皮补充的水分就越多，从而实现补水保湿的作用。
● 夜修护
虽然在白天皮肤极力保护自我，但皮肤细胞还是难免受到损伤，因此，夜间皮肤工作的重点是自我再生修复。在半夜，皮肤会激活自我DNA修复机制，通过提高DNA合成与有丝分裂等过程来达到细胞增殖的目的。
文献报道，晚上皮肤细胞的增殖量至少是白天的30倍，这是由于白天皮肤在紫外线的照射下会产生大量自由基，容易导致细胞受损和DNA损伤，因此，夜晚进行细胞增殖能把损伤风险降到最低，而这一切都是在生物钟基因的调控下进行的。