高血压是严重影响我国人民生命健康的重要疾病，影响呈逐年上升的趋势：发病率统计显示，1991—1997年队列为2.9/100人·年，2004—2009年上升为5.3/100人·年；患病率亦呈现增长，1959年18岁以上成人患病率为5.1%，2002年已达17.6%，而根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2015年）》显示，2012年我国18岁以上（含）居民高血压患病率达25.2%，高血压患病人数为2.7亿人 ^［1］。高血压的这一现状造成我国居民的大量生命财产损失，根据2010年的研究，我国每年因高血压死亡近300万人，占全部死亡原因的1/4，直接医疗费用达366亿元人民币。靶器官损伤是高血压致死致残的主要原因，靶器官损伤好发于心、脑、肾、血管和视网膜等组织器官。其中，肾脏是高血压受累的主要靶器官，严重影响高血压患者的预后。高血压肾病的发病机制、诊断和治疗尚需更深入的研究。

肾衰竭是高血压患者死亡的第三大死因，占高血压患者死亡人数的11.88%，仅次于心脏疾病（45.16%）和脑血管病（34.31%） ^［2］。另一方面，高血压也是终末期肾脏病发生的重要原因。基于美国肾脏数据等级系统（The United States Renal Data System，USRDS）2011年的数据显示，美国24%的终末期肾病（ESRD）患者是由于高血压造成，是除了糖尿病肾病以外的最大病因。而欧洲肾脏协会和欧洲透析与移植协会（ERA-EDTA）于2003年的资料显示，17%的欧洲ESRD患者归因于高血压肾病。亚洲人群高血压肾病致ESRD的比例相对低于欧美，国人中比例为9.9%（全国血液净化病例信息登记系统，CNRDS，2011年），日本高血压人群导致ESRD的比例约为6%，其原因可能与欧美国家中非裔移民高血压及肾脏病易感性较高以及生活方式等因素有关。

尽管现有的多个队列研究普遍调查和报道了高血压患者在ESRD以及血液净化人群中的比例，但对于高血压肾病患病率的报道较少，而且这一数据在不同的研究中偏差较大。早期的研究推测，高血压患者中发生肾脏病的比率为10%～15%。解放军总医院肾脏病科全军肾脏病研究所汇总了近10年的肾脏病患者病理活检样本，结果显示符合高血压肾脏损害病理学特征的患者不足1%；而南京军区南京总医院肾脏病研究所分析了13 519例肾脏活检病例后发现，包含良性和恶性在内的高血压肾硬化占全部活检病例的0.46% ^［3］。国内有学者认为，高血压肾病的诊断标准和流程不统一，不同临床医生和研究者对高血压肾病的认识不一致，是不同报道中高血压肾病患病率差异较大的重要原因，同时也造成了高血压肾病在肾脏组织活检中检出率和各种临床登记系统比例存在较大差异 ^［3］，这与高血压肾病的发病机制尚未完全阐明有关。

肾脏血流量的自我调节机制受损是高血压肾病发生的初始原因。依赖于血管平滑肌舒缩反应性和球管反馈等机制，肾脏血管通过调节自身阻力的降低或升高从而保持血流量在一定血压范围内恒定。这一作用在短时间内可以保持GFR维持在正常范围内。血压增高时，增大的血流剪切力和压力损伤血管内皮，并造成平滑肌细胞增生和表型转化，导致入球小动脉和小叶间动脉玻璃样变性、内膜增厚，早期表现为良性肾小球硬化，肾脏血流量持续下降，GFR下降。如果血压持续增高或维持在较高水平，将导致入球小动脉纤维素样坏死，小叶间动脉内膜高度增厚，进而发生肾小球缺血性坏死，毛细血管腔内血栓形成，出现恶性肾小球硬化（图1）。

因此，通过肾脏活检，观察高血压肾损害的典型病理表现可以作为高血压肾病的诊断依据，其病理特征包括肾小动脉内膜肥厚、细小动脉玻璃样变、肾小球肥大和继发性局灶节段性肾小球硬化，以及更为严重的肾小球废弃性或固化性硬化、肾小管萎缩和间质纤维化。然而，虽然普遍认为病理诊断是高血压肾病诊断的“金标准”，但病理改变缺乏特异性；而且作为有创检查，肾脏活检亦不适合大规模开展；明确诊断的时机晚，不利于疾病一级预防和二级预防的开展。

随着对高血压肾病机制研究的不断深入，肾损伤发生的动态过程日渐明确，对不同阶段产生的相应代谢产物或蛋白分子进行检测，实现了对高血压肾病的分期诊断。如血清肌酐、胱抑素C（cystatin C，CysC）及同型半胱氨酸（Hcy）等反映了肾功能的减退；更早期的指标，如N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）及尿β2微球蛋白等，反映了肾小管的缺血损伤；而微量蛋白尿提示了高血压造成肾小球高灌注、高滤过和高跨膜压，引起基底膜通透性增加，是内皮及足细胞等早期损伤的重要标志物。这一系列检测指标反映了高血压造成的机械性损伤首先引起肾小动脉和细小动脉的病理改变，然后导致肾小球和肾小管出现缺血改变并最终造成肾功能障碍的动态过程。但指标的改变提示肾脏组织中不同的细胞已经出现了不同程度的损伤，而且大部分损伤已不可逆转，丧失了开展一级预防的时机，不利于早期纠正。

高血压肾病的发病与遗传、环境和肾脏自身调节有关。一项基于美国非裔高血压人群的研究（the African-American Study of Kidney Disease and Hypertension，AASK study）发现 ^［5］，非裔队列人群中约 40% 的患者肾小球滤过率（eGFR）<45ml/（min·1.73m ²），约1/3的患者出现了大量蛋白尿，其高血压肾损伤发生率远高于其他人种。因此，后续研究针对非裔人群的基因特点进行研究，相继发现了多个与高血压肾病相关的基因和突变位点。载脂蛋白1（apolipoprotein L1，APOL1）基因的两个SNP位点（rs73885319：S342G，rs60910145：I384M）与非裔美国人的高血压肾病密切相关，这两个位点的存在增加了高血压肾病的发生风险 ^［6］。 ApoL1突变导致的高血压肾损伤与足细胞损伤有关，突变降低了血中APOL1的表达，降低了APOL1与整合蛋白α _Vβ _3/5的亲和力，造成足细胞的足突结构损伤，进而出现肾功能下降 ^［7］。非肌性肌球蛋白重链 9基因（myosin，heavy chain 9，nonmuscle， MYH9）同样与高血压肾病的发病密切相关。现已查明， MYH9存在数十个SNP位点，其中有多个位点与高血压肾病的发生密切相关。 MYH9变异显著升高了高血压肾病发生的危险度（图2），并呈现量效关系：单个位点的危险度为1.9%，而同时存在两个位点使危险度上升为3.1% ^［8］。国内陆军军医大学曾春雨教授团队研究发现，G蛋白偶联激酶4（GRK4）基因的突变位点A142V、A486V及R65L与包括汉民族在内的多个人种的高血压发生密切相关，并增加了高血压肾病的易感性。随着高通量测序技术的不断发展，基因检测成本的不断下降，上述的多个基因及多个位点均有望成为高血压肾病超早期诊断的重要靶点，从而实现高血压患者肾损伤易感性筛查、个体化治疗以及预后判断。

同时多种不良生活方式也影响了高血压和肾脏病的发生，包括高盐饮食、超重和肥胖、缺乏运动以及烟酒嗜好等。生活方式干预对于血压控制效果明确。2010年《中国高血压防治指南》 ^［10］指出：健康的生活方式，在任何时候，对任何高血压患者都是有效的治疗方法，可降低血压、控制危险因素和临床情况；血压控制效果明确：其中，限盐可下降2～8mmHg，合理体育运动降低4～9mmHg，每减重10kg可降低收缩压5～20mmHg，合理膳食可下降8～14mmHg，而戒烟限酒降压效果为2～4mmHg。除了血压控制以外，生活方式干预具有直接的肾脏保护作用。国内外的高血压指南和肾脏病指南，均把生活方式干预作为治疗的首要策略。尽管高血压肾病相关临床指南缺乏生活方式干预改善预后的证据分析，但研究者和临床医生都还是认为，健康的生活方式不仅可降低血压，提高降压药物疗效，还可以降低肾损伤的发生风险，预防或延迟高血压肾病的发生。具体内容简述如下：

限盐一直是国内外高血压指南的首要建议。世界卫生组织建议每日钠盐（指氯化钠）摄入应<5g；2010年《中国高血压防治指南》建议我国居民每人每天钠盐摄入应逐步降至6g以下。2012年，国际肾脏组织“改善全球肾脏病预后组织”（KDIGO）取代美国国家肾脏基金会（NKF）所属“肾脏病预后质量倡议”（K/DOQI）工作组，制定了新的慢性肾脏病临床管理实践指南，首次增加了钠盐摄入量的建议：慢性肾脏病（CKD）成人钠摄入量宜<90mol/d；SBP和（或）DBP>95th（指儿童年龄、性别及身高所对应参考值范围的第95百分位数）和高血压前期［90th<SBP和（或）DBP<95th］的CKD患儿也需限制钠盐摄入（证据等级1C） ^［11］。而最近的一项包含3106名高血压患者的研究 ^［12］表明，对于肾功能正常的高血压患者，每日盐摄入少于2.08g/d或高于4.03g/d均增加了高血压肾病的发生风险。因此，就高血压肾病的预防和治疗而言，什么是合理的限盐水平，预防和治疗之间是否标准存在差异，仍需要更多的证据支撑。

高血压患者和CKD患者均应保持长期的、规律的运动。运动剂量在不同高血压和CKD指南中均较为类似，即保持每周3～5次，每次30分钟的中等强度运动，如步行、快走、慢跑或游泳等。运动保护作用的机制众多，改善氧化应激、降低炎症反应等均发挥了肾脏保护和血压控制的作用。随着研究的深入，肌肉的内分泌功能逐渐得到证实 ^［13］，肌肉因子（myokines）的释放发挥了各种重要的生理功能。其中，肌肉因子irisin发挥了降压的作用 ^［14］。而肌肉因子MG53通过对肾小管上皮细胞膜的修复作用，改善了多种损伤因素对肾脏的损伤 ^［15］。然而运动的降压和肾脏保护机制尚需更深入的研究，以找到高血压肾病防治的新靶点。

同时，体质量在高血压和CKD患者中的控制也同样重要，我国高血压指南建议控制在24kg/m ²以下；但对于CKD患者，BMI应控制在20～24kg/m ²的范围内，特别是透析患者，应同时避免肥胖和低体重，但其体重控制的最佳范围同样缺乏足够的证据。

高血压指南推荐在饮食方面遵循平衡膳食原则，控制高热量食物摄入，控制碳水化合物摄入，同时适量的摄入蛋类（5个/周）、豆制品、奶类或鱼类（250g/d）等蛋白食物。但随着高血压造成的肾脏损伤出现，应注意控制蛋白质的摄入：在CKD 1～2期每天摄入蛋白质应低于1.4g/kg体重，而CKD 3～4期控制蛋白质摄入0.6～0.8g/kg体重。

维生素的摄入是控制血压和保护肾脏的重要膳食因素。其中，叶酸（维生素B ₉）被证实在高血压治疗中发挥了重要的作用。我国CSPPT研究发现，尽管叶酸联用依那普利与单用依那普利对平均动脉压的降低作用无差异，但其显著降低了高血压合并糖尿病患者的蛋白尿发生，具有肾脏保护作用 ^［16-17］。

无论是无靶器官损伤的高血压患者，或是已经发生高血压肾损伤的患者，均应戒烟。如前所述，高血压肾病的重要发病机制在于血管内皮的损伤。吸烟具有明确的血管内皮损伤作用，加速并加重了包括高血压肾病、动脉粥样硬化在内的多种血管内皮损伤相关疾病的进展。戒烟的益处肯定，在任何年龄戒烟患者均能明确获益。

高血压和CKD的各种指南均认为患者可少量饮酒。高血压患者应控制每日酒精摄入量在25g（男性）和15g（女性） ^［18］。CKD患者女性每天不应摄入超过10ml（8g）纯酒精（即1个饮酒单位），男性不超过2个饮酒单位/天。

尽管美国2017 AHA/ACC高血压指南将高血压患者血压控制目标改变为低于130/80mmHg，但包含我国在内的绝大部分国家和地区的高血压指南均仍维持降压目标为<140/90mmHg。对于肾性高血压或CKD伴高血压患者，中国肾性高血压管理指南（2016）建议血压控制目标为<140/90mmHg，但合并显性蛋白尿（尿蛋白排泄率>300mg/24小时）时应控制在≤130/80mmHg ^［19］。KDIGO指南推荐尿蛋白排泄率30～300mg/24小时及尿蛋白排泄率>300mg/24小时的CKD患者均应将血压控制在130/80mmHg以下 ^［11］。推荐证据级别分别为2D和2C，提示血压控制水平仍存在诸多疑惑。

现有部分研究对强化降压的肾脏保护作用存在质疑。尽管我国的高血压指南仍认为高血压患者出现肾功能损伤，可将血压降至<130/80mmHg，但许多研究发现，强化降压并不能较好改善患者的预后；患者进入慢性肾脏病终末期和死亡的危险度在标准降压和强化降压策略上并无差异 ^［20］。SPRINT研究同样发现：虽然强化降压略微有利于非慢性肾病高血压患者蛋白尿的控制，但对肾脏终点结局的发生（包括：GFR下降大于50%、持续透析或肾移植）并无益处 ^［21］。AASK研究也显示了强化降压并未给蛋白排泄率低于300mg/24小时的患者带来肾脏保护的益处 ^［22］。因此，国内外临床指南均未就高血压肾病的降压目标值进行推荐，仍需要更多证据评估不同降压目标值的获益和风险。

普遍认为，高血压患者出现早期肾脏损伤表现，如微量蛋白尿和轻度肌酐升高时，应首选RAAS阻断剂作为降压药，特别是出现蛋白尿后更加推荐使用ACEI或ARB。早期的认识普遍认为，在肾脏病进入后期不适合使用RAAS阻断剂。但随着研究的深入，如国内侯凡凡院士团队发现，ACEI同样可以用于肌酐浓度3～5mg/dl的CKD患者 ^［23］。更近的研究更是认为，肌酐>6mg/dl的CKD患者同样可以使用RAAS阻断剂进行治疗，ACEI或ARB可以用于任何阶段的CKD，包括CKD 4～5期及透析期 ^［24］。上述研究的结果已被多个指南广泛采用，但大部分指南同时也认为CKD 3～4期的患者仍需谨慎使用ACEI，初始剂量宜低，逐渐加量，并严密观察血钾、肌酐及肾小球滤过率的变化。

主要为二氢吡啶类的CCB。CCB是我国最常用的降压药，特别是对于CKD患者：据统计，78%的CKD患者单独或者联合使用CCB治疗高血压 ^［19］。CCB的肾脏保护作用得到了广泛的证实。氨氯地平对高血压合并2型糖尿病患者肌酐水平的控制效果显著好于阿替洛尔（图3） ^［25］；而ACEI与氨氯地平的组合，较之ACEI联合氢氯噻嗪，使慢性肾病风险下降了48% ^［26］。AASK研究的结论认为，雷米普利与氨氯地平联合使用可能是改善高血压肾动脉硬化患者预后的最佳方案 ^［22］。

尽管RAAS阻断剂及CCB是我国高血压、高血压肾病以及CKD合并高血压患者的最主要降压药物，但β受体阻滞剂仍是目前应用最为广泛的心血管药物之一。其中，同时作用于α1受体和β受体靶点的第三代非选择性β受体阻滞剂具有保护心、脑、肾等靶器官的作用，被认为对于CKD合并高血压具有独特的应用价值 ^［27］。对于高血压长期控制不佳，肾脏功能持续减退，足量、联合应用3种以上降压药治疗超过2周仍难以控制的难治性高血压，除了考虑RAAS系统的异常激活以外，同时应考虑交感神经系统（SNS）的因素，需要添加α/β受体阻滞剂进行降压治疗。后者通过下调下丘脑的中枢儿茶酚胺水平，控制肾脏RAAS系统的过度激活以及保护交感异常兴奋损伤的血管内皮等作用，打断肾脏组织损伤和SNS过度兴奋之间的恶性循环，从而实现降低血压、保护肾脏、改善心脏重塑和血管功能等作用。

如前所述，单纯血压控制并不能完全地改善高血压的肾脏损伤情况，其原因在于高血压往往合并了多种危险因素。流行病学调查发现，超过80%的高血压患者合并危险因素，合并单个危险因素的占36.54%，2个危险因素占31.5%，≥3个危险因素的人群比例为17.3% ^［28］。因此，高血压肾病不单纯是血压控制问题，多种危险因素的综合防治显得尤为重要。

据2009年的数据统计，我国约24%的高血压患者合并了糖尿病 ^［29］，这一比例在高血压肾病或是CKD合并高血压人群中可能更高。高血压合并糖尿病使患者GFR下降更加迅速 ^［30］，发生CKD的危险度显著增加；而肥胖、高脂血症/糖尿病多种危险因素同时存在时，危险度最高 ^［31］。越来越多的研究对高血压综合干预的改善作用进行了探讨。有研究显示，强化的综合干预显著地降低了糖尿病合并高血压患者肾损伤的相对危险度（HR，0.39；95 CI：0.17～0.87，图4） ^［32］。综合干预的项目包括：①能量摄入控制：脂肪摄入占每日能量摄入的30%以下，不饱和脂肪摄入低于每日能量摄入的10%；②轻至中度的运动，每周3～5次，每次30分钟以上；③戒烟；④卡托普利，50mg，每日2次，或氯沙坦，50mg，每日2次；⑤每日维生素摄入剂量：维生素C 250mg，维生素E 100mg，叶酸 400μg，吡啶羧酸铬 100μg；⑥如有脑梗病史，口服阿司匹林 150mg/天；⑦如糖化血红蛋白（HbA1c）大于6.5，需增加运动量或口服降糖药；⑧BMI大于25者，口服二甲双胍（1g/次，2次/日）；⑨他汀类和贝特类降脂药物的使用。

高血压作为一种“心血管综合征”，多国最新指南均将高血压患者总体心血管风险评估纳入推荐。与单纯血压达标相比，基于心血管风险降低的治疗将带来更多获益。综合心血管风险评估及管理更有利于降压达标。尽管有一些研究表明对心血管风险综合评估管理对高血压肾病具有较好的防治作用，但这一领域的研究还较为缺乏，国内也缺少相关证据以支撑指南的建立。

尽管高血压肾病严重影响我国人民的健康，但临床上尚缺乏针对这一疾病的早期诊断策略和适合我国生活方式特点及疾病流行病学特点的适宜治疗和综合管理方案。国内已有一些团队针对高血压肾病，开展深入而富有成效的研究，通过流行病学大数据的整合和基于先进基础研究的个体化疾病诊疗，必将提高高血压肾病的治疗率，进而减轻高血压的致残率和死亡率。

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